化疗引起周围神经病变的研究进展
朱文超 张宗旺
，徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室（朱文超、张宗旺）；，医院麻醉科（朱文超、张宗旺）
国际麻醉学与复苏杂志,,38(05):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..05.
基金项目：无
REVIEWARTICLES
化疗引起周围神经病变（chemotherapy-inducedperipheralneuropathy，CIPN）是使用化疗药物的常见并发症之一，其具有剂量依赖性。CIPN可引起患者感觉、运动和自主神经系统功能障碍，常伴有神经病理性疼痛，对患者的治疗效果和生活质量造成不良影响，严重者使患者减轻用药量甚至不得不终止化疗。常见的具有周围神经毒性的化疗药物有紫杉醇、顺铂、长春新碱等。尽管近年来对CIPN的研究逐渐增多，但其发病机制仍未完全明了，对CIPN的诊断、治疗仍未有统一标准。
CIPN的临床表现
CIPN患者的感觉异常，在手和脚表现为痛觉过敏、针刺感和麻木感；运动系统症状表现为肢体或全身无力，肌肉痉挛或步态异常；自主神经症状包括便秘或腹泻、出汗异常、头晕和/或位置变化性晕眩；其他症状包括单一性神经病变，而运动系统症状较自主神经系统症状更常见。不同类型的化疗药物通过不同机制杀伤肿瘤细胞，同时对正常细胞和组织造成伤害，不同化疗药物引起周围神经病变的临床表现也各不相同。
紫杉醇类药物
紫杉醇类药物包括多烯紫杉醇、紫杉醇和卡巴他赛。紫杉醇类药物主要通过与微管的β蛋白结合，抑制微管解聚，破坏微管与微管蛋白的动态平衡，导致纺锤体无法形成，最终抑制有丝分裂使肿瘤细胞死亡。紫杉醇类药物引起周围神经病变的机制包括干扰以微管为基础的轴突运输，激活外周神经和脊髓背根神经节的巨噬细胞和脊髓小胶质细胞。
近期有研究表明脊髓星形胶质细胞的激活和微管为基础的快速型轴突运输受到抑制也可能导致CIPN的发生。紫杉醇类药物引起的周围神经病变主要体现在感觉异常上，运动系统及自主神经系统症状临床上少见，但在一些病情严重的病例也可出现。
铂类化疗药物
铂类化疗药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。铂类药物的作用点主要集中在周围神经系统和背根神经节中，其与DNA形成链内和链间交叉联结，破坏DNA功能，阻止DNA复制，DNA和蛋白质合成受到抑制，轴突胞质转运能力下降，进而影响神经传导。铂类药物具有剂量依赖性，患者在接受顺铂治疗累积剂量达~mg/m2时，开始出现周围神经症状，包括感觉异常、麻木、腱反射消失、步态不稳、精细感觉和本体感觉敏感度下降等；当累积剂量达mg/m2时出现感觉性共济失调等自主神经系统症状。
顺铂类药物引发的周围神经病变具有可逆性，一般在停药后3~6个月恢复，但在停止使用顺铂类药物后，患者的CIPN症状加重，这种现象称为“巡行”，可能与Lhermitte综合征（屈颈时引起短暂迅速的触电样感觉）有关。
奥沙利铂累计剂量在mg/m2时出现周围神经毒性临床症状。奥沙利铂引发的周围神经毒性包括两类：一类是急性神经毒性，一般在给药后24~48h发生，主要表现为周围神经麻痹或缺损、语言障碍、下肢痛性痉挛等，遇到冷刺激后症状加重，症状持续时间短，一般在数日内消失，偶尔出现呼吸急促、下颌肌肉痉挛、自发性肌肉抽搐、吞咽困难。另一类是慢性神经毒性，给药数周后出现蓄积性迟发型神经感觉障碍，主要表现为四肢远端感觉异常，感觉性共济失调和运动功能减弱，最终影响躯体功能。与顺铂或奥沙利铂相比，卡铂的神经毒性较小。
长春新碱类药物
长春新碱类药物引起的周围神经病变，与β-微管蛋白的高结合力导致细胞停止分裂和细胞死亡。早期表现为对称性的感觉异常、远端感觉减弱、肌肉痉挛和轻度远端肌力减弱，往往伴有自主神经功能障碍，包括直立性低血压、便秘等。长春新碱类药物引起的周围神经病变多发生在用药后6~8周，症状在停药后逐渐消失。
CIPN的发生机制
随着不同化疗药物引起周围神经病变的动物模型出现，对CIPN发生机制的研究逐渐增多，近年来研究发现的CIPN可能的发生机制有：线粒体损伤和氧化应激反应的增加，离子通道的改变，神经炎症反应及外周神经的结构改变。
线粒体功能紊乱和氧化应激反应
化疗药物主要通过ATP酶依赖的Na+/K+泵的损害和Ca2+平衡的改变来引起线粒体损伤。组织学观察发现，在CIPN动物模型的周围神经中出现线粒体肿胀和空泡形成，推测这可能是由于半胱天冬酶的激活和Ca2+紊乱造成。研究发现，紫杉醇可以打开位于线粒体外膜的电压门控性阴离子通道，造成线粒体肿胀和空泡形成，奥沙利铂及其他铂类药物导致铂附着于线粒体DNA，降低线粒体必需蛋白质的合成。
线粒体功能紊乱后产生氧化应激反应调节神经损伤。氧化应激反应产生的氧自由基可导致肿瘤细胞凋亡，但氧自由基的产生可能会干扰正常细胞和组织，产生不同的毒性事件，如心脏毒性、肾毒性和神经毒性等。氧化应激可导致神经脱髓鞘、线粒体功能紊乱、微管损伤和细胞凋亡。
近年来研究的氧化应激介导的神经退行性变的机制主要有：神经生物能的消耗、抗氧化防御机制、生物分子的损伤、微管破裂、离子通道的激活、髓鞘脱失、轴索蛋白炎症反应、线粒体自噬障碍和神经元内细胞凋亡。离体实验与在体实验均证明抗氧化剂对CIPN患者具有神经保护作用。核因子相关因子2（nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor-2，Nrf2）和NF-κB已被证实在维持正常细胞的氧化还原平衡中具有重要作用。Nrf2活性的降低和NF-κB活性持续增加可导致神经炎性反应和氧化应激反应，并将进一步导致周围神经病变的发生。
活性氮在CIPN的发病过程中起到了一定作用，一氧化氮合酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活，以及催化过氧亚硝基降解的酶的失活，均可以导致过氧亚硝基的产生增加。CIPN导致的硝基氧化应激反应可以导致促炎因子（如TNF-α、IL-1β）的增加和抗炎因子（如IL-10和IL-4）的减少，同时也可导致星形胶质细胞内谷氨酸盐转运体和谷氨酰胺合成酶的转录后硝基化，这最终导致伤害性谷氨酸信号传递的增强。
离子通道
化疗药物可提高脊髓背根神经节和脊髓背角神经细胞Ca2+通道α2-δ1亚基、Na+通道和NMDA受体的表达，这些受体的激活导致细胞外Ca2+的内流和线粒体Ca2+的渗出。细胞内Ca2+浓度增加通过氧自由基的产生和细胞凋亡导致神经细胞死亡。加巴喷丁和普瑞巴林等神经递质属于γ-氨基丁酸类似物，可与电压门控性Ca2+通道结合，可有效缓解神经病理性疼痛。奥沙利铂的代谢产物草酸，通过与细胞内Ca2+发生螯合反应，引起电压门控性离子通道短暂、非功能性的破坏。Tatsushima等回顾了69名使用奥沙利铂治疗的男性患者，发现使用Ca2+通道阻滞剂发生急性周围神经病变的发生率明显低于未使用Ca2+通道阻滞剂患者，这表明Ca2+通道阻滞剂可抑制奥沙利铂引起的急性外周神经病变。
电压门控性Na+通道对疼痛感受器和轴突终末端动作电位的产生和传导起重要作用。电压门控性Na+通道表达的改变可影响感觉传入神经元的放电模式，导致异常、重复放电或放大对感觉刺激的反应，这种超兴奋性的产生对不同形式疼痛的形成起到重要作用。电压门控性Na+通道中的3种亚型NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9主要表达在细小背根神经节神经元及其轴突。特定基因测试方法已证实周围神经病变存在NaV1.7~NaV1.9的功能获得性错义突变。
功能分析表明，这些突变可产生神经元兴奋性改变的频谱，同时，背根神经节神经元产生超兴奋性。Na+通道的改变产生的异常电位活动可导致感觉异常和肌肉震颤的发生。奥沙利铂可以改变电压门控性Na+通道的功能性质，导致通道打开时间延长和感觉神经元的超兴奋性。奥沙利铂还可减慢Na+通道的失活状态，转变电压依赖性的激活和失活状态，降低Na+内流。研究发现，使用紫杉醇后，背根神经节的NaV1.7表达增加，使用小剂量的河鲀毒素（Na+通道阻滞剂）可以缓解紫杉醇治疗肿瘤引起的神经性疼痛。
实验表明，奥沙利铂可引起坐骨神经纤维中电压门控性K+通道功能性改变。通过降低K+通道TREK1、TRAAK亚型的表达以及提高前兴奋性通道，如超极化激活环核苷酸门控通道1（hyperpolatization-activatedcyclicnucleotide-gatedchannel，HCN1）的表达，奥沙利铂促进神经纤维的超兴奋性的产生，诱发疼痛。慢轴突K+通道（Kv7）的激活降低轴突的超兴奋性。使用阻滞Na+通道和K+通道的复合药物可以有效改善奥沙利铂引起的急性超兴奋性症状。
瞬时受体电位（transientreceptorpotential，TRP）离子通道有7种类型：TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPN、TRPP及TRPML。目前研究显示，与CIPN相关的TRP离子通道主要是TRPV1、TRPA1和TRPV4。研究发现，顺铂和奥沙利铂可以导致背根神经节神经元中TRPV1、TRPA1的mRNA表达增加，提示TRPV1和TRPA1对疼痛受体的反应性增加，从而导致机械痛觉过敏和热痛觉过敏的发生。奥沙利铂引发的冷触诱发痛与TRPV1和TRPM8的表达增高有关。TRPV4可能参与紫杉醇引发的机械痛觉增加。
神经炎症
化疗可引起背根神经节和周围神经的神经元和周围的卫星细胞明显的病理改变，其中包括背根神经节、周围神经和施旺细胞周围巨噬细胞的大量激活。在CIPN的动物模型中发现，激活的巨噬细胞周围有神经损伤标志物转录激活因子3的大量表达。神经发生损伤后，巨噬细胞和T细胞聚集在损伤的神经细胞及其卫星细胞周围。巨噬细胞浸润导致细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8）、炎性趋化因子（人CC趋化因子配体2和CXC家族）、生长因子及炎症介质（缓激肽、前列腺素、血清素和一氧化氮）的释放。
施旺细胞开启表型调整并释放TNF-α、IL-1β、IL-6、前列腺素E2、ATP和白血病抑制因子。分泌的炎性介质可提高Na+和Ca2+等离子通道的表达，或间接激活机械痛敏或热痛敏的疼痛受体，引起周围疼痛敏化。炎症细胞因子TNF-α和IL-β可以直接刺激A-纤维和C-纤维并使其敏化，促进神经损伤后异常疼痛和痛觉过敏的发生。
紫杉醇结合并激活单核细胞中的Toll样受体4（toll-likereceptor4，TLR4），导致NF-κB和MAPK级联反应中TLR4的下游蛋白（细胞外调节蛋白激酶1/2、p38和c-Jun氨基末端激酶）激活。这些信号通路直接或间接磷酸化并激活转录因子。给予动物模型使用紫杉醇治疗7d后，应用Westernblot技术检测发现TLR4及其下游信号分子髓样分化因子88和β干扰素TIR结构域衔接蛋白在背根神经节中蛋白的表达增加，并与化疗引起的机械高反应性的发展同步。在大鼠神经病理性疼痛模型中发现，感觉神经中TLR4的下游分子——丝裂原活化蛋白激酶参与行为学超敏反应的发生。而且，活化的丝裂原活化蛋白激酶调节Na+通道NaV1.7和TRPV1的活性，鞘内注射TLR4拮抗剂可以减缓紫杉醇引发的机械痛敏。
2.4 外周神经的结构改变
由于血脑屏障的保护作用，大多数化疗药物很少进入中枢系统，但可通过渗入血管神经屏障，结合于背根神经节及其周围轴突，使累积的化疗药物对周围神经产生毒性作用。化疗药物伤及人体最长的轴突和有髓神经纤维，伴有感觉神经传导速率的降低和表皮神经纤维的丢失，周围神经的退化或表皮神经纤维的缺失被认为是CIPN病理改变的关键。
通常，周围神经结构的改变可导致足部和手部临床症状的发展，被称为“手套或袜套样分布”。表皮神经纤维密度的降低和神经性疼痛的严重程度有关。线粒体的功能紊乱、氧化应激反应、离子通道的改变及神经炎症反应均可以对伤害性感受器中Aδ纤维和C纤维造成损伤，可产生异常疼痛和痛觉敏感。周围神经损伤的范围及其严重程度依赖于化疗药物的类型和剂量，有待于在动物模型中进一步研究。
CIPN的预防与治疗
针对CIPN常用的治疗药物包括抗惊厥药物、抗抑郁药物、阿片类药物和非阿片类药物。一线治疗药物包括Ca2+通道α-2-δ配体抗惊厥药物、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、局部麻醉药物利多卡因，二线治疗药物包括阿片类药物和以曲马多为代表的治疗药物，三线治疗药物包括其他抗抑郁药和抗惊厥药、膜稳定药和其他局部药物。多模式综合治疗在CIPN的治疗中是最有效的。
尽管多种药物被认为具有治疗CIPN的作用，但大多数药物仍未达到理想的治疗效果或药物治疗效果未达到临床预期的治疗目标。度洛西丁是唯一被美国临床肿瘤学会临床实践指南推荐用于治疗CIPN的药物，有临床实验证明，度洛西丁可以大大降低CIPN引发的神经病理性痛的发生率。非伤害性的治疗方法如物理疗法，对CIPN患者的感觉功能和运动能力起到改善作用。
降低化疗药物使用剂量、使用外周神经毒性低的化疗药物（如依托泊苷、替尼泊苷）、终止化疗药物的使用是目前治疗CIPN的主要方法。尽管已经研究出一些可以预防CIPN的药物，但仍未有充足的临床实验来证明这些药物的安全性。年美国肿瘤协会发布的关于预防和管理化疗引起的周围神经病变的指南中，未提及任何预防CIPN的药物。
总结与展望
CIPN对肿瘤患者的治疗效果和生存质量都造成了不良影响，CIPN的发生及其严重程度往往与化疗药物的种类、药物使用剂量、使用时间等多方面因素有关。尽管近年来对CIPN发生机制进行了大量细致深入的研究，为临床治疗奠定了基础，但其发生机制的研究仍不完善，CIPN的诊断及治疗仍缺乏统一标准。CIPN的发生机制有待从分子水平、细胞水平、机体水平等进行研究，为临床治疗提供新的方法和策略，提高患者的治疗效果和生存质量。
国际麻醉学与复苏杂志
主管：中华人民共和国
国家卫生和计划生育委员会
主办：中华医学会徐州医学院
ISSN：-CN:32-/R
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