带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛临床研究进展
林罗超（综述）倪家骧（审校）
中文摘要：
带状疱疹（HerpesZoster，HZ）是由潜伏状态的水痘-带状疱疹病毒（Varicellazostervirus，VZV）复活引起。主要发生在老人及其他免疫功能减退的人群。急性HZ因出现典型的水疱疹诊断并不困难，多数患者积极治疗，体内及传播到末梢神经的病毒迅速清除体外，疼痛症状快速缓解消失；反之，疼痛症状持续存在迁延不愈就有形成后遗神经痛（Post-HerpeticNeuralgia，PHN）的可能。PHN常常持续数月、数年甚至终生的中-重度疼痛，不仅严重降低患者的生活质量和机体功能，而且增加医疗健康支出。PHN的主要治疗原则是减轻疼痛和改善生活质量。疾病早期对感染和疼痛的治疗被认为可减少PHN的发生。否则，一旦发展为PHN表现为持续性疼痛综合症则很难治疗。抗癫痫药物和三环类抗抑郁药的被认为是治疗PHN的一线药物。此外，阿片类药物，局部治疗药物广泛采用，但均对治疗带状疱疹性神经痛效果不佳。介入治疗手段逐渐引入治疗PHN，如硬膜外注射、交感神经阻滞、脊髓电刺激、射频技术等，但目前其有效性依然缺乏足够的临床证据。
英文摘要：
HerpesZosterPain,PostherpeticNeuralgia：PracticalConsiderationforTreatment
Abstract:Herpeszoster（HZ）infectioniscausedbyareactivationofthelatentvaricellazostervirus(VZV)inspinalorcranialsensoryganglia.Itappearspredominantlyinolderadultsandimmunosuppressivedisorders.ThediagnosisofacuteHZismadeontheclinicalsignsincludingtheappearanceofrashwithlimiteddermatomaldistribution.Herpeszoster-associatedpaintendstoresolvewithinafewweeks,butsomepatientssufferfrompost-herpeticneuralgia(PHN),achronic,debilitatingneuropathicpainthatpersistslongbeyondresolutionofvisiblecutaneousmanifestations.PHNmaypersistforyearsandisoftenrefractorytotreatment.Thediseasecanhavedevastatingeffectsonpatientsquality-of-life(QoL),andtheseeffectsarewidespread,affectingpatientsphysicalandpsychologicalhealth,aswellastheirabilitytocontinuenormaldailyandsocialactivities.TheobjectiveofthetreatmentofPHNisprimarilypainalleviationandimprovementofthequalityoflife.EarlytreatmentoftheinfectionandthepainisbelievedtoreducetheriskforPHN.Thispersistentpainsyndromeisdifficulttotreat.Antiepilepticdrugsandtricyclicantidepressantsarethefirstchoice.Inaddition,opioids,andtopicalagentsincludinglidocainepatchesandcapsaicincreamandcanpersistforseveralmonth.Theinterventionaltreatmentsincludingepiduralblock,intrathecalinjection,sympatheticnerveblock,spinalcordstimulationandpulsed,conventionalradiofrequencyandablation-technologyhavelimitedevidenceofeffectivetreatmentofPHN.ThispaperprovidesapracticaloverviewofthetreatmentoptionsavailableformanagementofpatientswithherpeszosterandPHN,focusingontheefficacyofthedifferenttherapeuticmodalities.
关键字：Herpeszoster（HZ）；Varicellazostervirus(VZV)；Post-herpeticneuralgia(PHN)；Analgesic；Review
前言：
带状疱疹（HerpesZoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（varicellazostervirus,VZV）引起，也被称为人类疱疹病毒3型（HHV3），潜伏的VZV感染感觉神经节被再激活而发病。疾病的临床表现形式主要以疼痛，单侧的水泡疹为特征，并按照神经支配区域呈节段性分布。一旦确诊尽早开始抗病毒治疗可以减少或消除严重的疾病相关后遗症。HZ人群中的发病率约为20%-30%，当老年、免疫抑制、肿瘤及某些药物治疗时，可导致机体细胞介导的抗VAV作用下降，则机体的HZ发病概率大大增加[1]。疱疹后遗神经痛（Post-HerpeticNeuralgia，PHN）是HZ后主要后遗症，其发生率约为10%-20%[1,2]。PHN常常表现为持续数月、数年甚至终生的中-重度疼痛，不仅严重降低患者的生活质量和机体功能，而且增加医疗健康花费[3,4]。本文归纳总结最新的HZ及PHN病理生理、临床特征、预防与治疗进展，希望为进行相关性研究提供借鉴。
1、流行病学
1.1带状疱疹
人类在出生后即可发生原发性水痘感染，在初次感染水痘病毒后，一生中发生ZH的概率为20%-30%，且发病率及发生强度随着年龄的增加而增加[5]。若年龄为85岁的人群，其发生HZ的概率高达50%[6]。水痘-带状疱疹病毒（VZV）通过直接接触或通过呼吸道粘膜、结膜（conjunctiva）摄入感染性分泌物在人群中传播。
免疫抑制、年龄增大、恶性肿瘤、慢性肾脏疾病、肺部疾病、细胞介导的免疫障碍等危险因素可使VZV被再次激活发生HZ的风险大大增加[7]。患有带状疱疹的祖父母可能是他们孙子孙女水痘的源头，有HZ感染家族史的健康患者其发生HZ的概率约为20%，而同时伴有免疫功能低下的患者则发生率高达50%，且发生年龄更低且症状不典型[8]。研究发现这可能跟人类的细胞介导的免疫机制有关[9]。
1.2带状疱疹后遗神经痛
HZ发生后若未及时有效的治疗则极有可能发展为PHN，在HZ患者中有10%-20%的患者发展为PHN。且高龄越大，皮疹、疼痛程度越重及发生在眼部的带状疱疹，则发生PHN的概率越高[10,11]。年龄是PHN最重要的相关高危因素，往往年龄越大发生PHN时症状越重，持续时间越长[12]。但奇怪的是这种特征并没有发生在免疫抑制的患者中[13]。
2、病理生理学
在儿童时期VZV初次感染后引起水痘，水痘恢复后病毒依然长期潜伏于脊髓及头部背根神经节（spinaldorsalrootganglia，DRG）。细胞介导的特异性免疫随着年龄增加而逐渐下降，当病毒复活动力足够大时，即可引起HZ及PHN的发生。此外，当这种特异性免疫作用减弱时，病毒在脊髓DRG及头部感觉背根神经节内大量复制，随后并沿着神经轴突扩散至外周神经并达皮肤，表现为神经支配区域的痛性水疱皮疹[3,4,14]。这种小泡含有病毒颗粒，因此对尚未建立起自然防御系统的人具有较强的传染性。
目前，依然对PHN的确切发病机制认识有限。然而，证据显示HZ病变过程中，病毒可损伤周围和中枢神经系统。组织活检发现PHN患者受累区域皮肤外周游离神经末梢消失[15,16]。此外，对感染HZ患者脊神经尸检发现，DRG亦有萎缩表现[17]。有时，HZ甚至引起运动麻痹，这可能由于感染和炎症从脊髓背角扩散至前角所致[18]。可见，HZ可同时影响中枢及外周神经系统，并可能进一步导致PHN的发生。在PHN的形成过程中有两个因素扮演重要角色，即神经敏化和神经去传入作用[19,20]。潜伏于感觉神经节内的VZV激活、复制，引起感觉神经节炎性反应及神经损伤，并产生急性疱疹性疼痛和PHN。
既往动物神经病理性疼痛模型研究发现，电压门控钠通道亚型增加，电压门控钾通道改变，瞬时受体电位离子通道1（TRPV1）增加[21,22]。此外，当神经损伤后DRGγ-氨基丁酸（GABA）抑制性神经元消失，因为失去下行神经抑制作用，导致脊髓DRG伤害性神经元过度放电[23]。HZ的疼痛主要是由于感觉神经炎性反应引起，组织炎症肿胀可压迫椎间孔内的感觉神经节，导致缺血和神经损伤，此过程施万细胞的活化可能发挥重要作用[24]。此外，被损伤的组织释放炎性介质，包括P物质、缓激肽、组胺、细胞因子和离子（K+、H+），这些炎性介质在阈下刺激即可直接激活外周伤害性感受器，从而导致外周神经敏化[25,26]。这些改变也使C-纤维伤害性感受器异常放电率增加。因此，C-纤维重复放电能引起DRG内神经元长时间兴奋，这可导致中枢敏化。同时，中枢和/或外周系统神经敏化可产生自发性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏[27,28]。
HZ病损区域异常疼痛和感觉缺失与神经去传入作用有关，此外，去传入作用可随着病毒在细胞内的大量复制及继发性炎症反应而进一步恶化，同时，HZ还可导致脊髓背角组织重构[20]。外周神经元C-纤维的减少加上神经去传入作用，可使Aβ-纤维的数量增加，其可向上传输无害的触、压觉。Aβ-纤维在DRG重新建立神经联系，并与传输痛觉信号的脊髓丘脑束建立连接，产生触觉异常性疼痛[29]。
3、临床表现和诊断
3.1临床表现
典型的急性HZ表现为活化的病毒经感觉神经纤维轴突下行至所支配的皮肤区，增殖后引起带状水疱疹。初期局部皮肤有异常感，搔痒、疼痛，进而出现红疹、疱疹，串连成带状，以躯干和面额部为多见，呈单侧分布，病程约3周左右，少数可达数月之久。前驱期的疼痛症状可能与创伤、心肌缺血，肾结石，胆囊，和牙科疾病所致疼痛相似。急性HZ及PHN可使患者社会功能严重损害，导致睡眠障碍、食欲减退、性欲下降。
PHN症状可表现为间歇或连续性，感觉以疼痛、瘙痒为主，疼痛可表现为火烧样、刀割样剧烈疼痛，同时可伴有异常性疼痛和痛觉过敏。患者常常伴有病损区域皮肤热觉、针刺觉、触觉、震动觉缺失。感觉缺失甚至可能超出病损皮区，这表明异常性疼痛是感觉相对完整区域的主要表现，然而，自发性疼痛是感觉丧失和受损区域的主要疼痛表现[29]。
25%的HZ患者在皮疹出现前数天前可伴有前区症状，如疼痛、全身不适、发热、头痛[30]。目前对于区分急性疱疹性神经痛和慢性疱疹性神经痛没有统一的定义。对于PHN的定义依然存在争议。然而，主流的观点认为HZ后疼痛可分为三个阶段：急性疱疹性疼痛，定义为发生在皮疹后一个月的疼痛；亚急性疱疹性疼痛，定义为发生在HZ急性阶段和慢性PHN阶段的疼痛；PHN，定义为皮疹出现后超过三个月后的疼痛[30]。PHN常常产生持续数月、数年甚至终生的中-重度疼痛。
3.2、诊断
根据典型的皮疹特点结合实验室检验结果诊断往往不困难。诊断性实验室检查包括聚合酶链反应（PCR）、皮肤组织活检、免疫荧光试验和病毒分离。这些检查对非典型皮损，如单纯疱疹，以及接触性皮炎、皮疹诊断鉴别有帮助。但这些试验的结果灵敏度、特异性和取样时间密切相关，且差异较大。因此，这些试验在HZ临床诊断中有局限性。HZ早期血清学敏感性低，仅仅60%的患者HZ特异性抗体免疫球蛋白（Ig）M和IgA可被检测到[31]。在疾病开始的前5天，特异性IgM和/或IgA约50%的患者可检测到。仅当血清IgG抗体滴度四倍于急性期IgG（间隔4周）即可诊断。
4、HZ的治疗
急性HZ治疗的主要目标是抑制病毒复制，减轻疼痛症状，预防PHN等并
发症的发生。治疗包括抗病毒药物、止痛药物、皮质激素和神经阻滞。
4.1HZ药物治疗
4.1.1抗病毒药物
HZ疾病早期进行规律的抗病毒治疗，可加快水疱疹愈合，缩短病程，减轻疱疹性疼痛，降低PHN的发生。目前，对于抗病毒药物是否可以减少PHN的发生的观点上仍然存在争议[32-35]。目前抗病毒药物主要包括阿昔洛韦和伐昔洛韦，泛昔洛韦。治疗效果的回顾性研究显示，抗病毒治疗可在疾病开始后的72小时内进行，此外，抗病毒药物亦具有较好的耐受性，且权衡风险与益处后可尽早的使用。但在实际临床中往往患者接受抗病毒治疗时间较晚。免疫功能低下的患者由于HZ病毒大量复制、扩散，且常常伴有中-重度疼痛或水疱疹，及神经系统并发症，因此，抗病毒治疗应尽早开始。目前，仍然没有系统的证据表明一种抗病毒药物的疗效优于另一种抗病毒药物。然而，研究显示泛昔洛韦更小的剂量即可达到更高、更可靠的血药浓度，且患者依从性更好[36]。此外，伐昔洛韦在减轻HZ性疼痛方面比泛昔洛韦可能更有优势[37]。
4.1.2肾上腺皮质激素
随机对照研究显示，急性HZ接受激素联合抗病毒药物治疗可减轻患者疱疹性疼痛症状，但对水疱疹的愈合作用有限。一项关于皮质激素的系统性评价中，对急性期HZ口服、静脉或肌肉给药预防PHN的发生，但对于其治疗作用的安全性及有效性证据依然不足[38]。此外，皮质激素长期使用的副总用应引起重视，在没有使用禁忌症的情况下可以联合抗病毒药物治疗急性期HZ[39]。
4.1.3镇痛药物
抗病毒药物及阿片类药物可减轻急性期HZ疼痛，且往往单纯使用抗病毒药物疼痛控制效果不佳。急性期阿片类药物减轻HZ疼痛症状，可能对降低PHN风险有益。目前，没有关于非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗急性期HZ的相关对照研究。此外，研究显示辅助性镇痛药，如抗抑郁药和抗惊厥药对减轻急性期HZ的疼痛症状有效[39]。
4.2介入治疗
HZ疼痛介入治疗方法主要包括，交感神经阻滞和椎管内阻滞，且可能对预防PHN有效。一项随机对照研究（RCT）显示[40]，与口服抗病毒药和镇痛药相比，硬膜外给予80mg甲泼尼龙和布比卡因混合液可显著减少HZ急性疼痛，但对于预防PHN无效。但另一项研究中却得出相反的结论，与静脉给予阿昔洛韦和甲泼尼龙相比，硬膜外给予甲泼尼龙和布比卡因混合液可显著降低PHN的发生率[41]。Kumar的系统性综述显示，硬膜外给予局麻药和皮质激素混合液可降低PHN的发生率，且证据级别较高[42]。两个月内的HZ硬膜外联合给予局麻药和肾上腺皮质激素可降低PHN的发生率[43]。椎旁阻滞（PVB）与硬膜外比较不仅可提供相似的镇痛作用，而且仅产生单侧的节段性神经阻滞，Makharita等[43]研究显示，局麻药联合糖皮质激素行PVB，不仅可对减轻急性疱疹性疼痛有效，而且可预防PHN的发生。
交感神经阻滞常常用于HZ患者疼痛治疗，一项对面部HZ干预治疗的RCT研究[44]显示，早期给予交感神经阻滞联合抗病毒药物治疗，不仅可以降低HZ性疼痛的强度和疼痛持续时间，而且减少发生PHN的概率。目前，相关的RCT有限，未来需要更多的RCTs来评估选择性交感神经阻滞治疗HZ的临床效果。
此外，对于治疗HZ其他的介入治疗手段较少，一项最新的回顾性研究[45]发现，HZ患者发病3个月内行背根神经节（dorsalrootganglion，DRG）脉冲射频（PulsedRadiofrequency，PRF）治疗，可明显减轻疼痛强度，并可减少HZ患者药物使用量及减少HZ向PHN的发生率。
5、PHN的治疗
PHN属于慢性神经病理性疼痛。因此，给予单一的治疗手段可能往往效果欠佳，多模式的治疗策略方可取得积极的治疗效果，同时多模式治疗在达到最佳效果的同时还可减少不良反应，提高患者耐受性。
5.1局部治疗
5.1.1利多卡因
利多卡因常常被临床医师作为一线药物推荐使用于PHN患者轻-中度疼痛的治疗，其主要镇痛机制是通过减少感觉神经异位电活动而产生镇痛作用。局部使用主要不良反应为局部红斑、瘙痒及药物吸收后全身反应。5%利多卡因贴剂可在局部产生镇痛作用但不伴有麻醉效果，此外，贴剂还可保护局部皮肤免受机械刺激而广泛使用。研究发现5%利多卡因贴剂可降低PHN患者疼痛强度及异常性疼痛的发生次数[46,47]。另一项研究显示，早期给予两到三周的的利多卡因贴剂治疗，能起到明显的疼痛减轻的效果，同时可提供长时间的疼痛缓解[47]。然而，一项随机、对照、双盲研究将由于镇痛作用有限而停药的时间作为终点观察指标，结果显示利多卡因与安慰剂对照组之间差别无统计学意义[48]。所以，目前为止依然没有足够的证据推荐利多卡因作为治疗PHN的一线药物。
5.1.2辣椒辣素
辣椒辣素是从辣椒中提取的生物碱，其可作为传入伤害性感受器末梢TRPV1的激动剂，此外，辣椒辣素还可促使感觉神经C纤维和A纤维释放P物质，P物质可降低伤害性感受器的敏感性。辣椒辣素由于其局部反应限制其使用，如瘙痒、灼痛、酸痛、红斑等，尤其是对于严重异常性疼痛的PHN患者。但在局部预先给予利多卡因处理后行辣椒辣素治疗，依然可以发挥其潜在镇痛作用[39]。研究中使用0.%的辣椒辣素乳膏对治疗PHN显示有效[49]。一项名受试者参与的荟萃分析显示，在表面麻醉后使用高浓度（8%）的辣椒辣素贴剂，比低浓度辣椒辣素疼痛缓解效果更明显[50]。
5.2全身性药物治疗
5.2.1抗惊厥药物
抗惊厥类药物治疗PHN已有较广泛的研究，目前临床中使用较为普遍的药物是第二代抗惊厥类药物，并已经得到FDA（FoodandDrugAdministration–approved）批准治疗PHN，包括普瑞巴林、加巴喷丁，与第一代药物（卡马西平与丙戊酸）相比，第二代具有更好的安全性和耐受性。但目前其确切的镇痛机制仍然不清楚。可能的机制是其作用于钙通道α2δ受体，减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放。由于药物主要经肾脏代谢，所以神功能不全者应减量，此外，嗜睡、头晕、周围水肿、共济失调不良反应应重视。但与加巴喷丁比普瑞巴林腰带动力学更线性，不良反应更轻微。荟萃分析中发现加巴喷丁日平均剂量从mg到mg[51]，另一项与安慰剂对照的RCT中加巴喷丁剂量达到mg，结果PHN患者疼痛显著缓解[52]。普瑞巴林由于更线性的药代动力学特征，所以更容易达到最佳的滴定效果。目前没有关于普瑞巴林的系统性回顾，但不同的RCT显示，其治疗PHN的日剂量从mg至mg[53]。
5.2.2抗抑郁药
三环类抗抑郁药包括阿米替林、地昔帕明和去甲替林，也属于FDA批准的抗PHN药物，用于治疗PHN引起的慢性神经痛和常规镇痛方法治疗无效的HZ疼痛。三环类抗抑郁药镇痛机制与抑制突触前神经末梢对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取。系统性回顾发现其治疗PHN的需治数（numberneededtotreat，NNT）为2.1-2.6[51]，所有这些药物并都提供了类似的结果。但该类药物可引起口干、肠胃不适、便秘、尿潴留、恶心、呕吐、视力模糊、混乱和直立性低血压等抗胆碱能作用。甚至可引起致命性心律失常（QT间期延长），扭转型室性心动过速，传导异常患者可致突发性心脏骤停[54]。但新的选择性抑制剂度洛西汀和万拉法新已被证实在治疗神经病理性疼痛方面有效，这可能是治疗HZ及PHN所致疼痛的新药物，且同时高选择性其抗胆碱能副作用更低[39]。
5.2.3阿片类镇痛药
阿片类药物通过作用于位于中枢神经系统和外周传入神经末梢的阿片受体和孤啡肽，降低神经元的兴奋性，减少伤害性冲动的传递，从而产生镇痛作用。近年的临床研究表明，阿片类药物可有效改善神经病理性疼痛，包括PHN的疼痛治疗[55]。一项RCT研究显示，与安慰剂对照组比较，阿片类药物和三环类抗抑郁药可显著降低PHN患者疼痛；其中阿片类药物的NNT为2.8，三环类药物的NNT为3.7[56]。此外，一项关于吗啡和羟考酮的临床研究显示，二者对于治疗PHN有效[57,58]。但关于羟考酮的一项系统性回顾研究显示，目前，羟考酮治疗PHN依然没有值得信服的无偏倚的支持证据。总体上讲，阿片类药物治疗神经痛一直存在争议，不过有些观点认为，包括曲马多在内的阿片类药物可作为治疗PHN的三线药物[59]。使用阿片类药物治疗PHN时药物相关不良反应应重视，包括恶心、瘙痒、头晕、镇静和便秘、呼吸抑制等。总的来说，除了便秘外这些副作用是短暂的。因此，应在权衡利弊后在专科医师的指导和严密监控下使用。
5.3介入治疗
5.3.1局部神经阻滞
局部神经阻滞方式包括：硬膜外阻滞、鞘内注射、椎旁及交感神经阻滞。但目前为止，交感神经系统阻滞治疗PHN缺乏严格的证据。既往研究中硬膜外给予糖皮质激素和/或局麻药用于控制HZ急性疼痛，并希望减少PHN的发生率。意大利一项大样本的对照试验中发现，与静脉给予泼尼松龙+阿昔洛韦相比，硬膜外给予布比卡因+甲强龙可降低PHN的发生率（1.6%VS22%）[41]。然而，由于治疗过程中潜在的内分泌不良反应忧虑，该治疗方式并未成为常规的治疗手段。此外，一项多中心的研究中，硬膜外单次注射布比卡因（10mg）+甲强龙（80mg）治疗HZ，结果显示该方法仅提供一个月的镇痛作用，并未发现长期的镇痛效果及预防PHN的作用[40]。Kotani研究中鞘内给予激素显示对治疗PHN有益[60]，但蛛网膜炎、真菌性脑膜炎、神经根刺激症状、低血压风险成为普遍
