神经指南2012年烟雾病Willis
随着影像学的发展及对烟雾病认识的不断加深，烟雾病患者的就诊率和确诊率逐步上升。同时国内外学者在遗传学、流行病学等方面对烟雾病的探索也不断深入。日本专家(日本厚生省Willis环自发性闭塞病理与治疗研究委员会)在年指南[Willis环自发性闭塞诊断与治疗指南(日本)]的基础上，总结回顾近10年的研究，年在《NeurolMedChir(Tokyo)》杂志上发表了烟雾病诊断与治疗新的指南，使得广大的临床工作者可以更加清晰、深入地认识烟雾病。新的指南在烟雾病诊断标准中，将儿童单侧烟雾病列为明确的烟雾病，其余各项未进行明显的修正。同时在流行病学、病理与病因学、症状分类以及诊断治疗方法和预后方面，进行了详细的描述，对类烟雾病和单侧烟雾病的定义以及流行病学特征也进行了阐述。
1烟雾病的流行病学特征新发布的指南认为，烟雾病多发于日本在内的亚洲各国。年版指南中提出患病率约为0.35/10万。随着影像学的进步，MR血管成像(MRA)、CT血管成像(CTA)等无创性脑血管造影检查更加快捷，DSA亦更加普及，神经科医师对烟雾病认识的不断加深，使得烟雾病的临床检出率明显上升，并且每年确诊为烟雾病的患者仍有不断增加的趋势。从流行病学资料可以看出，发病年龄未呈现明显的变化，首发症状发病年龄表现为“双峰型”。然而，最近的一项报道指出，烟雾病的首发年龄较之前统计的更年长一些。出血型烟雾病的首发症状出现年龄为20岁，并呈单峰型。另有研究认为，出血型烟雾病首发症状出现在50-60岁。无症状型烟雾病首次纳入指南，不同的研究得出的患病率存在差异。日本北海道地区患病率约为10.5/10万，而另一项研究推测烟雾病的患病率在无症状人群中为50.7/10万。
2烟雾病的病理学及病因学大量血管平滑肌细胞的异常被认为是造成颈内动脉闭塞的原因。转录因子(例如肿瘤生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子、人类生长因子)也参与到疾病的变化中。有学者认为，家族性烟雾病约占烟雾病患者的10%。利用全基因组分析,已明确家族性烟雾病的基因位点为3p24-p26和8q23，染色体分析其位于6q25(D6S)和17q25。有遗传倾向的烟雾病家族(三代及三代以上受影响)，其染色体有明显的遗传位点。在这些家族中发现17q25.3有显著的连锁遗传。
近十年来，烟雾病基因学的研究有了长足的发展。我们的研究团队预计将在年内公布我国的烟雾病患者全基因组学研究结果，这将为烟雾病遗传学研究提供新的依据。
3烟雾病的临床表现3.1首发症状
在年烟雾病研究委员会公布的6种首发症状后，新指南增加了“无症状型烟雾病”和“头痛型烟雾病”。不同类型烟雾病的症状发生率有所差异，在缺血型和出血型中，肌无力、意识障碍、感觉障碍、头痛、言语障碍最为常见；但出血型烟雾病首发症状中，意识障碍和头痛较肌无力更为多见。不同年龄段烟雾病的发病类型亦不相同，儿童烟雾病以缺血型为主。当患者年龄25岁时，通常以出血型为主，但缺血型发生率也维持在较高水平。
随着MRI的广泛应用，无症状型和仅表现为头痛的头痛型烟雾病被相继确诊。日本学者对名健康体检者(男名，女名，均行头部MRI/MRA检查)分析后推测，烟雾病的患病率在无症状人群中为50.7/10万。头痛的特征多种多样，包括偏头痛样的跳痛或是紧张性头痛的钝痛。日本烟雾病研究委员会-年对纳入的例烟雾病患者分析，发现头痛型为57例(6%)，无症状型为32例(3%)。到目前为止，头痛的确切发病机制尚不明确。
3.2类烟雾病和单侧烟雾病
类烟雾病是指表现为颈内动脉末端狭窄和(或)闭塞、合并大脑前动脉和(或)大脑后动脉起始部出现异常血管网，并伴有一种基础疾病。在单侧烟雾病中，若存在基础疾病，也可将其称之为“类烟雾病”。
在新指南中，较年指南详细描述了合并基础疾病的种类，如动脉粥样硬化、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、结节性周围动脉炎、干燥综合征)、脑膜炎、多发性神经纤维瘤病、颅内肿瘤、Down综合征、头部外伤、放射性损伤、甲状腺机能亢进、特纳综合征、Alagille综合征、Williams综合征、努南综合征、马凡综合征、结节性硬化症、先天性巨结肠、I型糖原贮积症、Prader-Willi综合征、肾母细胞瘤、草酸盐沉积症、镰状细胞性贫血、Fanconi贫血、球形细胞增多症、嗜酸细胞肉芽肿、II型纤维蛋白原缺乏症、钩端螺旋体病、丙酮酸激酶缺乏症、蛋白质缺乏症、肌纤维发育不良、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药以及药物中毒(可卡因)等。
单侧烟雾病表现为颈内动脉末端单侧狭窄或闭塞，并伴有烟雾状血管的形成，而不伴有基础疾病。儿童患者单侧烟雾病合并对侧颈内动脉末端狭窄时，称为确定性烟雾病而不再是单侧烟雾病。年，日本学者对例烟雾病患者调查发现，单侧烟雾病的发生率为10.6%，合并家族病史的单侧烟雾病可能是常染色体显性遗传，并被认为是烟雾病的一种亚型。单侧烟雾病的症状与明确的烟雾病症状相同，除缺血症状外，还包括出血症状、并发颅内动脉瘤、不随意运动等。单侧烟雾病可向双侧烟雾病进展，其概率为10%-39%。
4烟雾病的诊断4.1烟雾病的影像学诊断
新指南中，脑血管造影仍为诊断烟雾病的金标准，同时可根据脑血管造影进行分期。新指南增加了通过MRA进行评估分期的新方法。在该评估系统中，对MRA结果进行简单评分后统计总分(表1)，MRA总分为0-1时，对应MRA分期为1期；MRA总分为2-4时，对应MRA分期为2期；MRA总分为5-7时，对应MRA分期为3期；MRA总分为8-10时，对应MRA分期为4期。该分期结果与常规血管造影分期相符合，并具有高敏感性和特异性。MRA1期相当于造影分期的I和II期，MRA2期相当于造影分期的III期，MRA3期相当于造影分期的IV期，MRA4期相当于造影分期的V期和VI期。
4.2烟雾病的血流动力学评价利用单光子发射计算机体层摄影(SPECT)对缺血型烟雾病脑血流动力学评估，可以有效地诊断和评估缺血的严重程度。SPECT和正电子发射计算机体层摄影(PET)已用于对烟雾病患者脑血流动力学的评估。利用该检查对脑缺血严重程度进行血流动力学评估，对是否进行脑血管重建术具重要指导意义，同时对治疗效果和预后的评估均具有临床意义。
儿童烟雾病脑缺血损伤复发率高，血管重建术后脑血管储备改善不足的患儿其预后较差，同时病程中出现神经功能缺损和反复脑缺血发作的概率亦升高。在儿童和成人烟雾病患者中，均可出现脑缺血症状。新指南指出，当SPECT检查提示大脑缺血时，应考虑行脑血管重建术。对于单侧烟雾病患儿，只要无症状侧脑缺血不严重，可以待其缺血症状改善后行血管重建术；相反，即使脑血管储备能力未下降，对于出血型烟雾病患者应及时行脑血管重建术，以预防再次出血的发生。但实际上并没有研究结果支持上述理论。
血管重建术后脑血流动力学得到长期改善已有报道，但血管重建术后发生过度灌注并伴短暂性神经症状恶化现象，值得临床医师注意。对成人烟雾病患者行脑血管造影和脑血流动力学评估后，发现烟雾状血管显著增加超出基底部范围的患者，较烟雾状血管少的患者脑缺血症状更加严重。因此，可将脑血管造影所见的血管进展程度，作为评估术后脑缺血严重程度的指标。
5烟雾病的治疗5.1外科治疗新指南明确指出，对表现为缺血症状的烟雾病患者行外科血管重建术是有效的。手术方式未出现明显变化，不论是直接吻合术、间接吻合术还是联合吻合术，均有报道证实可以改善脑血流、减轻缺血性损伤的严重程度和发作频率，降低脑梗死的风险、改善术后的生活质量和脑功能的长期预后。对成人患者行间接吻合术的效果并不明显，但直接吻合术效果良好。笔者通过对大样本烟雾病患者术后随访发现，间接吻合术对改善患者症状、预防远期卒中发生亦有很好的效果。直接吻合术和间接吻合术对儿童患者改善预后均有效。同时新指南特别强调围手术期管理，注重维持血压，维持正常血碳酸水平，保证充足的体液平衡，预防血管重建术后急性期出现的神经症状。
5.2药物治疗
新指南推荐口服抗血小板聚集药物治疗烟雾病，但缺乏充分的临床依据。药物治疗分为卒中急性期治疗、卒中慢性期预防性用药以及无症状型烟雾病的药物治疗。在烟雾病所致的脑缺血急性期，禁忌静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，对临床表现为脑梗死的成人烟雾病患者，推荐应用脑保护药依达拉奉和抗凝药物(如奥扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素)。药物治疗儿童烟雾病脑梗死的报道较少，服用阿司匹林抗血小板聚集治疗(1-5mg/kg)被认为有效，但阿司匹林会增加小儿Reye综合征的发病风险。新指南推荐卒中慢性期药物治疗可口服阿司匹林，但应该注意长期服用阿司匹林会导致缺血型向出血型转化。如果患者不耐受阿司匹林，或长期服用该药后对缺血发作耐药，推荐使用氯吡格雷。对于儿童患者推荐使用耐受性和安全性好的噻吩并吡啶类药物(日本)。长期联合应用阿司匹林和噻吩并吡啶类药物已被认为增加了出血并发症的风险。有报道指出，尤其是患有严重脑萎缩以及出现大量脆弱血管壁的烟雾状血管的烟雾病患者，联合使用两种或者两种以上抗血小板聚集药物时，会增加脑出血的风险。无症状型烟雾病在慢性期，危险因素的管理和生活方式的指导应相辅相成，共同预防症状的反复发作。对成人无症状烟雾病患者不推荐口服抗血小板聚集药物，因为1/2的患者有出血的风险。
5.3出血型烟雾病的治疗指南推荐对出血型烟雾病患者可以行脑血管重建术，但是缺乏足够的证据支持。有报道称，出血型烟雾病患者术后随访80.6个月后再出血的发生率为7.09%。对于脑血管重建术能否降低再出血率尚有争议，但对出血型烟雾病患者血管重建治疗对其自身的缺血症状可能更为有效。日本进行的一项关于直接血管重建术预防再出血的随机对照试验(JAM试验)近期将会公布结果，这对出血型烟雾病的诊治将会带来启发和帮助。
6烟雾病的预后儿童烟雾病患者病情往往逐步进展，青春期进展速度放缓，儿童单侧烟雾病极易转变为双侧病变。关于脑血管重建术是否有效的随机对照试验未见报道。然而与未手术治疗的患者相比，在脑血管重建术后，患者短暂性脑缺血发作(TIA)频率明显下降甚至消失，反复发作的脑梗死少见并且预后会更好。新指南指出，不论首发症状、疾病类型如何，未行外科治疗的成人烟雾病患者较手术治疗者脑血管事件复发的概率高、预后差。并无随机对照试验证实血管重建术对成人缺血型烟雾病患者的疗效，但血管重建术后，TIA和脑梗死的发生率明显下降。远期随访过程中发现，在一些患者中，未行手术治疗的一侧半球出现了颅内出血和脑梗死。成人出血型烟雾病再次出血使预后恶化，并且进一步增加病死率。新指南指出，在传统药物治疗的情况下，30%-65%的患者在首次出血2-20年后再次发生出血。随访过程中再出血患者数量呈现增长的趋势。脑血管重建术预防再次出血的效果未知，对于无症状型烟雾病患者有潜在发生脑血管事件的风险。因此，新指南特别强调对于烟雾病患者的预后，长期随访是十分有必要的。
7小结与年版指南相比，年新版烟雾病诊断与治疗指南将儿童单侧烟雾病列为烟雾病，同时在流行病学、病理与病因学、症状分类、诊断治疗方法和预后方面进行了详细的描述，对类烟雾病、单侧烟雾病的定义以及流行病学的特征也进行了阐述。新增加的MRA评估方法，为尚未开展DSA的医院以及健康筛查提供了新的诊断、评价依据。单侧烟雾病和无症状烟雾病定义的提出，加深了临床工作中对烟雾病的认识，使更多潜在的烟雾病患者得到确诊和治疗。尽管在手术方面治疗技术无明显改进，但近期研究结果显示，对改善缺血症状效果明显，在药物治疗方面，未作明确的推荐，仍需进一步的基础、临床及长期随访研究。
中国脑血管病杂志年1月第11卷第1期
作者：任斌段炼（军医院解放军第三〇七医院神经外科）
神经病学俱乐部ub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上儿童白癜风的饮食石家庄最好的白癜风医院