单唾液酸四己糖神经节苷脂临床应用研究进展
目前，GM1已经被广泛用于神经系统疾病的临床治疗。现将对近年临床应用GM1在治疗缺氧缺血性脑病、中枢神经系统损伤、神经退行性疾病如帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病，以及外周神经病变方面的进展作一简述。
1治疗缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）是指各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧，脑血流减少或暂停所致胎儿或新生儿脑损伤。这是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤主要原因之一。GM1目前己广泛用于HIE的临床治疗。原春利等总结分析了例HIE患者的临床资料，证明早期HIE患儿在常规治疗的基础上应用GM1，能明显缓解患儿急性期神经症状。GM1治疗7～10d后，按照中国20项新生儿行为评分法（NBNA）评分，治疗组明显高于对照组，临床症状显著改善。蒋春英等测定了60例HIE患儿应用GM1治疗前、后血清中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平的动态变化。GM1组与常规组治疗后血清中MMP-9浓度均较治疗前明显降低，GM1组降低幅度明显高于常规组（P0.01）。
HIE早期应用GM1可稳定神经元细胞膜，减少细胞凋亡，从而减少神经元特异性烯醇酶（NSE）的释放，发挥保护神经的作用；而且GM1对神经组织具有高度特异性亲和力，能促进神经元萌发突起，并提供充足的营养与能量，促进多种受损细胞修复和再生。GM1的这些作用可减轻血清MMP引起的脑水肿和脑损伤。此外，脑缺氧缺血后神经元死亡是一种凋亡现象，细胞凋亡是涉及多基因调控的复杂主动死亡过程，Bcl-2和Bax是Bcl-2家族中最重要的一对调控因子，其比例决定细胞是否发生凋亡。缺氧缺血性脑损伤（hypoxicischemicbraindamage,HIBD）后海马CA1区的Bcl-2及Bax表达均增加，且Bax表达较明显。应用GM1治疗后该区域Bcl-2表达进一步增加，而Bax蛋白水平下降。
2治疗中枢神经系统损伤GM1能促进神经重塑，促进中枢神经系统受损后功能恢复。蒋红梅等在急性脑出血患者基础治疗上静脉滴注GM1，治疗2周及3个月后日常生活活动量评分均较对照组明显改善，且NSE水平下降更显著。表明GM1保护神经组织、改善脑出血预后的机制可能与下调NSE水平有关。姜静岩等为例急性颅脑损伤患者采用随机对照实验设计，治疗组在常规综合治疗基础上加用GM1，结果显示总有效率达91.54％。陈永刚等对比实验了大鼠脊髓损伤模型，术后56dHE染色显示，治疗组大鼠脊髓损伤处无明显空洞和瘢痕组织，有各种形态细胞形成，部分细胞有明显分化特征；对照组脊髓断端则被瘢痕组织填塞，可见大量炎性细胞和成纤维细胞浸润，并有较大脊髓空洞形成；免疫荧光染色显示，治疗组各时相点脊髓损伤后微管相关蛋白-2（MAP-2）表达呈阳性，细胞数多于对照组。表明GM1能通过刺激MAP-2增强表达的方式促进脊髓损伤后神经元修复和动物运动功能恢复。李威等制备大鼠脑损伤TBI模型，向模型大鼠腹腔注射GM1，观察各组大鼠脑组织病理变化和GAP-43蛋白表达。结果显示，在TBI早期应用GM1，可以促进GAP-43蛋白表达，减轻轴突肿胀，减少神经元变性，促进中枢神经受损后的神经再生。
3治疗帕金森病帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）以大脑中黑质多巴胺能神经元逐步退化和纹状体多巴胺最终缺失为特征，神经元和神经胶质细胞选择性地出现α同型核蛋白纤丝聚集。因此，抑制α同型核蛋白聚集可以组成合理的治疗方法。体外实验证实，提高内源性GM1含量，可以减小α同型核蛋白在体内聚集的可能。由于α同型核蛋白位于膜内陷处，GM1也可能通过影响膜的组成，破坏由α同型核蛋白激活的信号传导机制。最近研究表明，α同型核蛋白与GM1结合会诱发蛋白质的α螺旋形结构突变，减少α同型核蛋白原纤维形成，有助于改善PD的相关症状。Schneider为26例PD患者进行为期5年的研究，证明长期应用GM1是安全的。实验通过随机双盲安慰剂对照，表明使用GM15年后，用统一帕金森病评定量表（UPDRS）评估患者的日常生活活动，GM1治疗组血液化学指标、尿化学项目没有一致性的临床显著变化，而且UPDRS普遍得分较高。
4治疗阿尔兹海默病阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease,AD）又称老年痴呆症，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，且伴有各种神经精神症状和行为障碍，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。AD与存储于大脑中的淀粉样β蛋白逐步积聚有关，病理症状为形成细胞外的老年斑和细胞内的神经原纤维结。单体淀粉样β蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）由可溶的、无毒的形式转换成不溶的、有毒聚合体，是AD病发展的决定性进程。Aβ蛋白由淀粉样β蛋白的前体蛋白（APP）水解分裂产生，APP是跨膜的细胞表面受体，其生理机能、构造和水解均由外部的配位基引发。GM1能够非均匀地富集在APP蛋白质水解进程的脂质筏位置上，在蛋白质水解、运输和信号传导等膜功能方面有重要作用。
有证据表明，GM1群集在脂质筏，抑制Aβ构象转换。为Aβ分子相互作用提供了单一的平台，减缓Aβ分子由无规卷曲依次变成α-螺旋形构象、β-片状构象至发生聚集的进程。Zampagni等也通过实验证实，抗GM1抗体和环磷酰胺CTX-B与脂质筏上的GM1结合，能减少由β淀粉样蛋白衍生的可扩散配体（ADDL）诱发的钙黄绿素荧光衰退。这些二配位基通过减少ADDL结合于GM1阻止脂质筏结构改变，减少Aβ聚集。
国内有临床评价GM1和尼莫地平对照组治疗45例老年痴呆症给药前后患者一般情况的变化，并采用许氏记忆量表检测记忆商（MQ）。结果显示治疗组总有效率为88.9％，对照组总有效率为57.1％，组间比较差异有显著性意义（p0.01）。证明GM1改善老年性痴呆症状的作用更明显，疗效更确切。因此，从治疗角度看，通过选择性地抑制AD病理学的初始进程，有望成为治疗AD病的新策略。
5治疗亨廷顿病亨廷顿病（Huntington’sdisease,HD）是在亨廷顿蛋白中的由聚谷氨酸盐扩大拉伸引起的遗传性无序的神经变性。错误折叠的突变体形成神经元内部的毒性低聚物和蛋白聚合物，导致一系列的细胞调节异常，包括运输调节异常、线粒体新陈代谢畸变，并损害细胞的信号传导、轴突传递、突触的活动，增加对细胞凋亡的敏感性。在对HD动物模型和HD患者的纤维母细胞研究中证实，患病细胞中的GM1水平低于正常细胞水平，生物合成基因运输也出现调节异常。有数据显示，HD细胞质膜中的GM1水平与细胞凋亡的敏感性有一一对应关系。通过在纹状体细胞中加入外源性GM1，可以促其恢复正常的神经节苷脂含量，减少细胞凋亡。相反，减少GM1在正常细胞中合成，会增加HD细胞对细胞凋亡的敏感性，GM1能够恢复AKT活动的水平，AKT是一种前体残余物激酶，对于改善HD病情有积极作用。因此，GM1在HD细胞质膜中对细胞应激起作用，其机制可能与调节前屈残余物和凋亡前体蛋白的路径有关。此外，施加外源性GM1能够加强亨廷顿蛋白mHtt的磷酸化作用，这种作用与减少mtt毒性和改进HD细胞存活有关。因此，GM1或许对HD患者康复高度有益。基于这些数据，GM1对HD患者的神经有保护作用，我们相信用GM1治疗HD是可行的方法。
6治疗外周神经病变吴波等观察研究了GM1促外周神经再生的临床应用效果，总结分析了80例2型糖尿病周围神经病变患者的治疗结果，治疗组正中神经和腓总神经的MCV（运动神经传导速度）及SCV（感觉神经传导速度）治疗前后对比明显，肝肾功能均正常，血常规、心电图无明显变化。张淋坤等在GM1介导神经生长因子（NGF）促进大鼠面神经再生的电生理和电镜观察中对再生轴突的超微结构观察结果表明，联合应用GM1与NGF比单独应用NGF能更好地促进运动神经再生，保护雪旺细胞（schwanncell,Sc，又名施万细胞），使其更好地发挥诱导轴突再生的作用。这可能是GM1介导NGF促进运动神经纤维再生并髓鞘化的机制之一。
GM1的发现与成功提取，为临床用于神经保护方面提供了崭新的途径。随着研究的深入，GM1的分子作用机制将得到更加详尽的阐述，并且作为人类细胞膜的天然成分，GM1安全性高，耐受性良好，抗GM1抗体导致的周围神经病变等副作用鲜有发生。经检索国内文献，GM1不良反应的报道较少，少数患者注射药物后出现皮疹样反应。外源性GM1将会在神经系统疾病临床应用方面不断打破和逆转治疗的底线，造福人类。
参考文献：巩蕾，臧恒昌.单唾液酸四己糖神经节苷脂临床应用研究进展.FoodandDrug,14(05):-
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