CMDE一次性使用非吸收性闭合夹等两
关于公开征求《一次性使用非吸收性闭合夹注册技术审查指导原则（征求意见稿）》意见的通知
各有关单位： 为规范一次性使用非吸收性闭合夹的注册申报资料要求、统一审评尺度，我中心起草了《一次性使用非吸收性闭合夹注册技术审查指导原则》。经国内外注册情况调研、文献汇集、专家咨询等程序形成了征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。 如有任何意见或建议，请下载并填写反馈意见表（附件2），并于年11月25日前将意见以电子邮件的形式反馈至我中心。 联系人：邹艳果 任英 -、 电子邮箱：zouyg
cmde.org.cn renyingcmde.org.cn附件：1.一次性使用非吸收性闭合夹注册技术审查指导原则（征求意见稿） 2.反馈意见表
国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心年11月2日
一次性使用非吸收性闭合夹注册技术审查指导原则(征求意见稿）
本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性非吸收性闭合夹注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。
本指导原则是对非吸收性闭合夹注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则所适用的产品一次性非吸收性闭合夹（以下简称闭合夹）主要用于外科手术中夹闭血管止血或闭合管状组织，包括中小动静脉、胆管等，不适用于大动脉和大静脉。闭合夹应用于人体后不被降解吸收，为永久植入器械。本指导原则不适用于可吸收性闭合夹和术中临时夹闭组织或血管、术后取出的闭合夹和止血夹。
二、注册申报资料要求
（一）综述资料
1.概述
（1）依据医疗器械分类目录，闭合夹管理类别为三类医疗器械，分类编码02-06-01。
（2）产品名称：通常由1个核心词和不超过3个特征词确定产品通用名称，建议使用“闭合夹”、“止血夹”作为核心词，以“一次性使用”或“内窥镜”或“腹腔、血管”等（专用使用部位）作为特征词命名。产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）及医疗器械命名有关指南的规定。
2.产品描述
产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、结构组成及图示、型号规格及划分依据、工作原理、灭菌方法、预期用途、适用部位、技术性能指标及其制定依据，以及区别于其他同类产品的特征等内容。
其中，产品结构组成除闭合夹外，还应包括固定座、顶盖、固定座底部固定结构及各组件的原材料，闭合夹的三维结构图和内外表面放大结构图，并在图中标注各维度主要尺寸和角度参数。
3.型号规格
说明产品的型号规格及划分依据，明确各型号规格的区别，不同型号规格结扎的组织厚度/管径范围。可列表对不同型号规格的结构组成、规格、尺寸、性能指标等加以描述，也可采用示意图进行表述。不同型号规格间的所有区别，如表面结构、尺寸、适用的组织厚度等均应在对比表中列出。
4.包装说明
标明无菌初包装的信息，包括初包装原材料、包装形式、包装原材料供应商信息等。
5.适用范围和禁忌症
（1）适用范围：明确预期使用的部位和组织类型（如血管、胆管）。
（2）禁忌症：明确说明该器械不适用的人群或情形，如某些疾病、部位等。
6.参考的同类产品或前代产品
提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，说明选择其作为研发参考的原因。
注册申请人需综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类或前代产品（如有）的相同点和不同点，比较的项目包括产品名称、原材料、结构特点、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家，以及与市场上同类产品在技术、设计和应用方面的比较资料等。
7.原材料控制
说明原材料的选择依据及来源，建议尽量选用已有相关人类临床应用史的原材料，说明原材料与已上市同类产品原材料的异同及性能对比情况。
列明产品所用全部材料的化学名称、商品名/牌号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量/分子量范围及分布、特性粘度、纯度、型号、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料的质控标准，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。
非吸收性闭合夹目前常用材料是聚甲醛和钛。聚甲醛材料需明确为均聚甲醛还是共聚甲醛，聚甲醛树脂的生产厂家、牌号、树脂的所有组成成分及比例，重点 为了规范产品技术审评，指导企业进行应用纳米材料的医疗器械产品注册申报，我中心牵头组织起草了《医疗器械中应用的纳米材料安全性和有效性评价框架指导原则》。 为了使该指导原则更具有科学性及合理性，即日起在网上公开征求意见。衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员积极参与，提出建设性的意见和建议，推动指导原则内容的丰富和完善，促进医疗器械研发及技术审评质量和效率的提高。 请将反馈意见以电子邮件的形式于年11月30日前反馈我中心。 联系人：陈宽司国颖 -,- 电子邮箱：chenkuan
cmde.org.cn,sigycmde.org.cn 通信 邮编：附件：1.医疗器械中应用的纳米材料安全性和有效性评价框架指导原则（征求意见稿） 2.《医疗器械中应用的纳米材料安全性和有效性评价框架指导原则》反馈意见表
国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心
年11月2日
医疗器械中应用的纳米材料的安全性和有效性评价体系框架指导原则
（征求意见稿）
一、背景纳米材料在医疗器械中的应用十分广泛，现有的医疗器械中应用的纳米材料包括添加到医疗器械中的游离态纳米材料（如伤口敷料中作为抗菌剂的纳米银），利用纳米材料特性增加生物反应性（如医用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨充填材料）或者预防感染（如纳米银创伤贴）的固化纳米材料等。此外，即使医疗器械本身不含有纳米材料，其使用/植入过程也有可能导致纳米尺寸颗粒的产生。
根据国家标准（GB/T.4-），对于纳米材料的定义物质结构在三维空间中至少一维处于1到nm之间且具有特殊性质的材料被认为是纳米材料。纳米材料独特的物理、化学和生物学性质为医疗器械获得突破性发展提供了新的机遇，同时也蕴含潜在的临床应用风险。
本指导原则针对医疗器械中使用的纳米材料，为申请人/监管机构提供关于纳米材料安全性和有效性评价相关方面的信息。
本指导原则是对医疗器械中应用的纳米材料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械，以及在生产过程中未使用纳米材料，但医疗器械（或部件）在临床使用过程中降解、磨损或在机械处理过程中（如医疗器械原位研磨、抛光等）产生纳米颗粒的医疗器械的相关安全性和有效性评价。不适用于：
-纳米技术作为赋能技术的应用。
-纳米技术作为药品的使用。
-含有纳米材料的医疗器械在制造和废弃过程中造成的职业和环境风险。
三、一般原则（一）纳米材料接触途径的分类目前现有或者正在处于研发阶段的应用纳米材料的医疗器械，按照在GB/T.1中给出的接触途径进行分类（详见第五章表2）。对于所有类别的医疗器械，纳米材料的潜在暴露均应纳入考虑。此外，即使医疗器械本身不含有纳米材料，其生产/使用过程中的磨损也有可能导致纳米尺寸的颗粒产生。按照国家局的“国食药监械[]号”规定，纳米生物材料类医疗器械作为III类医疗器械管理。
（二）风险评估纳米材料的特性为医疗器械获得突破性发展提供了新机遇，同时也存在潜在的不确定的风险，在设计、临床前测试、临床评价、设计变更等阶段，注册申请人可以根据《GB/T.1医疗器械生物学评价风险管理过程中的评价与试验》、《YY/T-医疗器械风险管理对医疗器械的应用》和《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》中规定的风险因素，对含有纳米材料的医疗器械进行风险评估。含有纳米材料的医疗器械与纳米材料相关的风险因素主要包括纳米材料从器械释放的可能性、暴露剂量、暴露途径、接触部位和持续时间。
（三）纳米材料的安全性评价生物相容性/毒理学评价是纳米材料安全性评价的重要内容，GB/T.1规定了应当根据器械的类型和与机体接触的时间来进行生物学风险评估程序的框架。该框架通常也适用于包含、产生纳米材料或由纳米材料组成的医疗器械。GB/T系列标准的后续部分描述了更为详细的试验评价方案。纳米材料生物相容性/毒理学相关标准将陆续起草并发布。
当前ISOTC“医疗器械生物相容性评价技术委员会”已颁布了医疗器械生物学评价第22部分：纳米材料指南（国际标准转化工作正在进行中），纳米材料生物相容性评价应参考ISO/TR-22充分考虑和论证方法的适用性。目前，已发布并实施的三项医疗器械推荐性标准：YY/T-医疗器械生物学评价纳米材料：体外细胞毒性试验（MTT试验和LDH试验）、YY/T-医疗器械生物学评价纳米材料：细菌内毒素试验和YY/T-医疗器械生物学评价纳米材料溶血试验，这些标准为医疗器械中的纳米材料生物相容性/毒理学评价提供了部分专属的方法。
因为纳米材料不同的体积形式显示不同的物理化学性质（例如机械，化学，磁，光或电），因此，生物体暴露于纳米材料之后，可能表现出与常规材料不同的生物相容性/毒理学反应。申请人应针对医疗器械的结构形式、预期用途、与人体的接触途径、所含纳米材料的种类和形态等因素，通过设计一系列预试验来获得纳米材料与测试系统相互作用的知识，并对纳米材料对于试验结果的影响进行定性/定量研究，从而建立起适合所申请产品特点的生物相容性/毒理学评价专属试验方案。
纳米材料的安全性评价流程和路径见图1。
图1医疗器械中应用的纳米材料安全性评价流程图
（四）纳米材料的有效性评价根据医疗器械的预期用途，医疗器械中应用的纳米材料的有效性评价方法可包括台架试验、体外测试、计算机模拟、动物试验和临床试验。申请人应阐明在产品中使用纳米材料/纳米技术的必要性，以及与不采用纳米材料的已上市同品种医疗器械/诊疗手段的明显优势。如有可能，临床前和临床试验建议采用优效性试验。
尽管动物与人体之间，在部分医疗器械的有效性方面可能存在一定差异，但设计合理的动物实验可支持产品的有效性（包括性能和操作）评估。医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则（年第18号）和第二部分：实验设计、实施质量保证，为评估包含纳米材料的医疗器械是否需要开展动物试验以及如何开展动物试验提供了指南。由于纳米技术是正在快速发展的新兴领域，含纳米材料的医疗器械在进行风险评估时，可能无法与已上市产品进行等同性比较，需要通过适宜的动物模型来评价纳米材料的有效性。申请人宜提出明确的试验目的（即拟解决的问题），并根据试验目的由具有相应的专业知识和实践经验的人员制定科学、合理的研究方案。
根据国家药品监督管理局发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》（第25号）和《医疗器械临床评价技术指导原则》开展临床评价。（五）医疗器械中应用的纳米材料安全性和有效性评价体系框架纳米材料因其特有的性能，可能为医疗器械性能带来大幅度改善，或者实现传统技术无法达到的新功能，从而为疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解提供新的产品或者手段，另一方面，其安全性问题一直是科学界、行业和监管部门
在GB/T.4提供了评价医疗器械与血液相互作用的一般要求。
与血液相互作用的评价试验方法分为几类：血液学、血栓形成、凝血、血小板活化和补体系统激活。
可发生在血液中的对医疗器械的许多反应和血液接触的器械表面积有关。因此，器械表面积与全血暴露体积比（cm2/mL全血，WB）是血液相容性评估的重要因素。其它影响与血液相互作用的因素包括几何结构和表面化学。应考虑采用适宜体外和体内模型对纳米材料进行剂量反应试验，以评估其血液相容性。详见GB/T.4。
（2）补体系统激活
补体系统包含材料通过调理作用允许被巨噬细胞识别和摄取的针对非自体物质的固有免疫防御。据报道，纳米材料和补体系统之间的相互作用由几个因素包括大小、形态和表面特性影响。
血液中纳米材料导致补体系统激活的异常增强可能诱发显著性炎症反应。因此，补体激活应作为纳米材料生物风险评估的一部分，特别是预期它们与循环血液直接接触，或游离纳米大小颗粒有可能迁移至全身血液循环。
补体活化可能导致急性过敏反应，这种特定类型的过敏综合征被称为与补体激活相关的类过敏反应(
