BMJ综述多发性骨髓瘤最新诊疗进展
多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统肿瘤（占10%-15%），占血液系统肿瘤死亡人数的15%-20%。随着对骨髓瘤发病机制的进一步认识，其治疗方法也有了新的进展。虽然骨髓瘤目前仍无法治愈，但目前的治疗方案可显著延长患者生存期，新确诊患者中位生存期可达5年左右。本文综述了多发性骨髓瘤的最新诊疗进展。
1.何谓骨髓瘤？高危人群有哪些？
在骨髓瘤中，骨髓瘤浆细胞在骨髓浸润（图1）并产生单克隆蛋白，此蛋白在血液或（和）尿液中均可检测到，损伤器官或组织。流行病学研究表明，多发性骨髓瘤发病前会出现机制不明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS），这是一种无症状的疾病状态。
多发性骨髓瘤多发于老年人（中位年龄70岁），任何年龄均可发病，确诊病例中15%是60岁以下，40岁以下占2%。非裔加勒比人多发性骨髓瘤发病率是白人两倍，所有种族群体中，男性发病率比女性高50%。对于多发性骨髓瘤，目前还没有已知的遗传因素或明确的环境危险因素。
图1多发性骨髓瘤患者骨髓活检示大量浆细胞浸润。H-E染色（左）和抗CD免疫组化染色（右）凸显浆细胞。
2.涉及哪些病理生理学过程？
多发性骨髓瘤发病机制是由B淋巴细胞分化为浆细胞过程中遗传基因发生突变。约半数病例发生染色体易位，即癌基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因（IgH基因易位），导致癌基因过表达和细胞增殖失控。其他病理特征是细胞具有部分奇数三倍体，即染色体3、5、7、9、11、15、19和21。这些众多三体的表现称为超二倍性。
随着研究的不断进展，发现骨髓瘤中也存在一些基因突变，如RAS基因突变。因为骨髓瘤细胞增长和存活要依赖骨髓中其他的细胞，比如成纤维细胞、成骨细胞、破骨细胞、基质细胞和树突状细胞，故以骨髓微环境为靶标的治疗方法有所进展。
3.为何导致骨病和高钙血症？
骨髓瘤患者骨重建的不平衡是由破骨细胞活性增加与成骨细胞功能降低引起。骨髓瘤细胞能促进破骨细胞激活因子和抑制成骨细胞分化的细胞因子生成增加。未受控制的骨溶解也会引起高钙血症。
4.为何导致肾功能损害？
大多数情况下，恶性浆细胞产生异常蛋白即单克隆免疫球蛋白（大多是IgG或IgA）。多发性骨髓瘤通常不会出现IgM异常蛋白，其存在往往提示其他疾病，如华氏巨球蛋白血症。同时浆细胞可以产生数量不等的单克隆游离轻链。在多发性骨髓瘤和MGUS患者尿液中可发现轻链，即本周氏蛋白。
大约20%多发性骨髓瘤患者血清和尿液中出现轻链，而2%患者既不产生轻链也不产生异常蛋白，被称为非分泌型。轻链在肾小球滤过、近端小管重吸收。当轻链滤过量超过近端小管重吸收量时，轻链会在远端小管沉淀析出形成管型，造成肾小管阻塞和肾小管间质炎症，导致急性肾损伤。90%多发性骨髓瘤肾损害是由管型肾病所导致。其他原因包括淀粉样蛋白沉积、脱水、高钙血症、高粘滞血症和服用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药。
5.多发性骨髓瘤有什么症状？
常见症状有贫血（75%）、高钙血症（30%）、肾功能损害（25%）和骨病（70%）。骨病临床表现为疼痛性溶骨性病变、椎体粉碎性骨折或长骨骨折（图2）。脊椎病理性退化性骨折导致脊髓受压，另外，5%的多发性骨髓瘤患者髓外软组织中出现浆细胞瘤。高钙血症、急性肾功能衰竭和脊髓受压都是急症，及时诊断和治疗对降低器官长期损伤具有重要意义。
异常蛋白过高会导致高粘滞血症症状（头痛、鼻出血、视力模糊和意识模糊），同时会引起体液免疫功能下降致复发性细菌感染。30%确诊病例是通过偶然发现红细胞沉降率、总蛋白或免疫球蛋白增高诊断的。比如嗜睡或背痛等，表现出的症状通常不具特异性而导致诊断延误。近日公布的一份报告显示，56%患者通常在6个多月后才去血液科就诊。三分之一病例是在急诊确诊，未规范治疗，因此这类患者预后较差（一年生存率分别是51%和82%）。
图2X光片示右肱骨螺旋性骨折，此患者之前身体状况较好，但显示右臂骨折
6.多发性骨髓瘤如何诊断？
表1是国际骨髓瘤工作组总结关于多发性骨髓瘤、无症状性多发性骨髓瘤和MGUS的诊断标准。MGUS的诊断标准是浆细胞浸润和异常蛋白浓度较低，同时患者无骨髓瘤一般临床表现，如高钙血症、肾功能不全、贫血或骨病变。每年大约1%的MGUS患者可发展为多发性骨髓瘤。
当浆细胞和单克隆蛋白浓度较高，但没有出现骨髓瘤相关器官或组织损伤情况，即为无症状性多发性骨髓瘤，此类型每年大约有10%进展为有症状的多发性骨髓瘤。多克隆免疫球蛋白上升反映急性炎症，而非进展为MGUS或多发性骨髓瘤。
表2总结了考虑确诊多发性骨髓瘤时所需的检查，强调全科医生对患者进行筛查的必要性。临床诊断疑似多发性骨髓瘤，及伴有贫血、肾功能受损、高钙血症、X线检查示溶骨性病变、检测出异常蛋白或尿本周氏蛋白其中至少1项症状的患者应转诊到血液科。
表1国际多发性骨髓瘤工作组的诊断标准
症状性多发性骨髓瘤的诊断标准：
1.骨髓中单克隆浆细胞≥10%（非分泌型患者骨髓中单克隆浆细胞≥30%）
2.血清或尿液出现单克隆蛋白
3.有证据表明多发性骨髓瘤相关的器官或组织损害：
（1）高钙血症（10.5mg/dL（2.6mmol/L）或正常上限）
（2）肾功能不全（血清肌酐＞2mg/dL（.8μmol/L）
（3）贫血：血红蛋白g/L或者低于正常值下限20g/L
（4）溶骨性病变、骨质疏松或病理性骨折
无症状性多发性骨髓瘤的诊断标准：
1.单克隆蛋白≥30g/L或骨髓中单克隆浆细胞≥10%
2.无骨髓瘤相关器官或组织损害
MGUS的诊断标准：
1.单克隆蛋白＜30g/L
2.骨髓单克隆浆细胞＜10%
3.无多发性骨髓瘤相关的器官或组织损害
表2诊断多发性骨髓瘤的检查
筛查试验
全科医生：
（1）血常规
（2）血清尿素氮和肌酐
（3）红细胞沉降率或血浆粘度
（4）血清钙和白蛋白测定
（5）免疫球蛋白和血清蛋白电泳
（6）尿本周氏蛋白测定
（7）有症状部位的影像学检查
诊断试验
血液医生：
（1）骨髓穿刺和浆细胞表型检测
（2）血清和尿免疫固定电泳
（3）血清游离轻链测定
（4）骨骼检查
评估肿瘤负荷和预后试验
血液医生：
（1）骨髓涂片荧光原位杂交分析
（2）血清β2微球蛋白浓度
（3）血清白蛋白浓度
（4）血清和尿中的单克隆蛋白定量
有必要通过X平片对骨骼进行检查，包括颅骨、脊柱、胸部、骨盆以及上肢骨来确定骨髓瘤的病变累及范围。磁共振成像（MRI）是影像学检查的金标准，用于检查颈椎病和脊髓受压情况。如果没有MRI，可用CT。
放射性核素骨显像对于多发性骨髓瘤不起作用，因为其原理是依靠成骨细胞对锝的吸收，但多发性骨髓瘤的成骨细胞通常减少或缺乏。因此，骨髓瘤溶骨性病变在骨扫描中的显示出典型的“冷”区。正电子发射型计算机断层显像（PET）可能在筛查、监测疾病和观察髓外部位有一定的作用，尤其是在非分泌型多发性骨髓瘤。
7.影响预后的因素有哪些？
虽然引进新药已改变了许多患者的命运，但多发性骨髓瘤仍然是一个异质性疾病。一些确诊患者生存期可达8年，然而一部分高危患者在24个月内死亡。国际分期系统以β2微球蛋白和血清白蛋白浓度为基础将风险分为三个等级（表3）。
IgH易位涉及4和16号染色体分别称为t（4；14）和t（14；16），此为高风险因素并与预后差相关。抑癌基因p53位于17号染色体的短臂或长臂，而17号染色体长臂缺失（del17p）与预后不良相关。患者有t（11；14）或t（6；14）IgH基因易位以及超二倍体患者被认为具有标准风险疾病。年龄是一个独立预后因素，同时也影响治疗效果。是否完全缓解影响患者的总生存期。年轻患者采用高剂量化疗方案中位生存期约7年。
表3国际分期系统
Ⅰ期血清β2微球蛋白＜3.5mg/L和白蛋白≥35g/L
Ⅱ期介于Ⅰ期和Ⅲ期之间
Ⅲ期血清β2微球蛋白≥5.5mg/L（无论白蛋白水平）
8.如何治疗多发性骨髓瘤？
MGUS和无症状多发性骨髓瘤患者通常采取严密临床观察。到目前为止，还未发现有干预措施可延迟或阻止MGUS进展为多发性骨髓瘤。无症状性多发性骨髓瘤患者应常规血液科随访。随机对照试验表明，化疗对无症状性多发性骨髓瘤生存率无影响。目前的药物试验主要针对有高风险进展为症状性多发性骨髓瘤的患者。
英国血液学标准委员会（BCSH）指南推荐低风险进展为骨髓瘤的MGUS医院监测，而高风险患者须在血液科医生的指导下监测病情。（图3）检测流程示初检测到异常蛋白，包括MGUS医院随访的频率和何时需要转诊到血液科。
图3初检测到异常蛋白的检查流程
在过去十年，随着硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）和沙利度胺、来那度胺（免疫调节剂）（表4）的出现，多发性骨髓瘤的治疗有了前所未有发展。包含新药的治疗方案是目前治疗多发性骨髓瘤的主要方案，初始治疗可使大部分患者缓解，并可使疾病进入稳定期，从而获得良好的生活质量。由于缺乏有效的治疗，复发是不可避免的，但至少有一半的患者复发后用相同或不同的化疗方案可达到缓解。
表4治疗多发性骨髓瘤常用的药物
名称
药物分类
用途
给药途径
沙利度胺
免疫调节剂
与地塞米松联合用药（可加环磷酰胺），作为一线药和复发都能用
口服
硼替佐米
蛋白酶体抑制剂
与地塞米松（可加环磷酰胺）或沙利度胺治疗复发；肾功能衰竭的一线药，与美法仑和泼尼松龙联合用于不适合移植手术的患者
皮下注射、静脉注射
来那度胺
免疫调节剂
与地塞米松联合治疗复发
口服
地塞米松
类固醇
与众多的抗骨髓瘤药联合使用，作为一线药和治疗复发
口服
美法仑
烷化剂
自体干细胞移植前可静脉注射高剂量美法仑用于调节；口服美法仑与泼尼松龙和硼替佐米或者沙利度胺可用于不适合移植的患者
口服、静脉注射
环磷酰胺
烷化剂
与地塞米松和沙利度胺或硼替佐米联合治疗复发或者作为一线药；静脉内单剂量注射起动员作用
口服、静脉注射
阿霉素
蒽环类
与硼替佐米和地塞米松联合用药，作为一线药和治疗复发
静脉注射
苯达莫司汀
烷化剂
与沙利度胺和氢化泼尼松或地塞米松联合用药治疗复发
静脉注射
卡非佐米
下一代蛋白酶体抑制剂
当前的使用仅限于临床试验
静脉注射
泊马度胺
下一代免疫调节剂
当前的使用仅限于临床试验
口服
患者复发后越来越耐药，疾病进入难治终末期，治疗相当困难，有时会伴随髓外表现及全血细胞减少（图4）。
图4骨髓瘤典型的疾病进程
多发性骨髓瘤初始治疗方案的选择取决于年龄和是否有合并症。初始化疗方案的目标是达到完全缓解和最大限度的控制药物毒性，对于年轻（一般年龄＜65岁）和体质较好患者，需要联合高剂量化疗和自体造血干细胞移植来巩固治疗。老年患者或有其他严重疾病患者，不适合进行自体干细胞移植的只能单纯用化疗。根据异常蛋白或轻链的下降程度对治疗效果分等级如表5所示。表6列出了治疗方法的主要副作用。
表5多发性骨髓瘤的缓解或进展的分类
传统上的分类是以异常蛋白减少或者增加的量为基础，但现在也应考虑骨髓浆细胞增生程度、骨病变的进展以及是否存在软组织浆细胞瘤。随着用于检测骨髓中残留的骨髓瘤细胞技术的进步，新的缓解深度得到认可，如严格完全缓解。
完全缓解
检测不到异常蛋白和软组织的浆细胞瘤消失和骨髓中浆细胞5%
较好的部分缓解
异常蛋白减少大于90%或异常蛋白可检测到但太低无法定量
部分缓解
异常蛋白减少大于50%
没有变化或病情稳定
没有遇到疾病缓解或者进展的标准
病情逐渐加剧
异常蛋白至少增加25%（至少增加5g/L)、骨病变或浆细胞瘤加剧、高钙血症（校正血清钙2.65mmol/L）
表6治疗多发性骨髓瘤药物的主要副作用
药品
备注
糖皮质激素
胃肠道的副作用高血糖
免疫抑制失眠和情绪改变
烷基化剂(环磷酰胺、美法仑)
恶心骨髓抑制
高剂量马法兰
粘膜炎胃肠道毒性脱发
沙利度胺
便秘嗜睡感觉运动周围神经病变自主神经病变(不常见)心动过缓、甲状腺功能改变血栓形成的风险增加
硼替佐米
感觉神经病变——痛
自主神经病变——体位性低血压、排便习惯改变血小板减少症带状疱疹病毒的激活胃肠道毒性
来那度胺
便秘疲劳骨髓抑制血栓形成的风险增加动态观察患者的临床表现——根据需要可调整剂量或改变化疗方案因为这种药物有致畸效应，使用药物
适龄男女应询问是否有生育计划
9.适宜移植患者的治疗方案
对于年轻、体制较好的患者，一些大型III期临床试验结果表明，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植可使大部分患者受益。初始诱导治疗应保存造血干细胞功能，便于收集干细胞。传统VAD方案（长春新碱-阿霉素-地塞米松）已经被新药取代。一些随机研究表明，在自体造血干细胞移植前后，诱导方案联合一个或多个新药，可使诱导率提高且能延长无进展生存期。
此研究最好的证据是在硼替佐米联合其他药物的治疗方案中，该方案与地塞米松一起使用，通常还联合沙利度胺、阿霉素或环磷酰胺三者其中之一。以沙利度胺为基础的治疗方案：环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松在英国广泛使用，这是近期MyelomaIX研究的结果。然而，这种方案在MyelomaIX研究和PADIMAC研究结果公布后会有所改变。MyelomaIX研究是应用来那度胺联合用药，而PADIMAC研究是使用以硼替佐米为基础的诱导方案。
随机对照试验探讨了通过连续或者双倍量的自体干细胞移植来提高缓解率和延长患者无进展生存期，然而第一次移植后反应不良的患者似乎没有从该试验中受益。异基因造血干细胞移植有治愈疾病的潜力，但移植相关死亡率较高，荟萃分析显示与自体造血干细胞移植相比，无生存期优势。这种方法只在临床试验中考虑。
10.不适宜移植患者的治疗方案
自上世纪60年代以来，马法兰联合泼尼松是治疗老年患者的主要药物。后续随机试验比较了这种联合用药与沙利度胺或硼替佐米等新药联用的疗效，基于上述试验结果对用药方案进行调整。6项试验荟萃分析显示，包含沙利度胺的治疗方案可使患者无进展生存期延长5.4个月，总生存期延长6.6个月。
包含硼替佐米的方案可提高缓解率，延长缓解时间和疾病的进展，同时患者总生存期也可提高13个月。因此马法兰、泼尼松加沙利度胺或硼替佐米是不适宜移植患者的标准治疗方案。就MyelomaIX研究而言，环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松方案的缓解率较马法兰联合泼尼松高，但都未能提高患者无进展生存期和总生存期。
11.如何治疗复发？
复发治疗方案的选择取决于患者之前的治疗方案、缓解时间、药物毒性以及是否有并发症。一般来说，是否选择既往的治疗方案取决于患者是否达到了长期无进展生存（12个月以上）。复发治疗主要依赖新药，联合使用糖皮质激素或者烷化剂疗效更佳。
根据英国国家卫生医疗质量标准署的建议，第一次复发用硼替佐米，来那度胺用于二次复发之后的治疗。第二次自体造血干细胞移植适合年轻、体质较好，及第一次移植后缓解期较长（≥18个月）的患者。对免疫调节剂和硼替佐米不敏感的患者一般预后不良，中位数生存期为9个月。
12.如何治疗骨髓瘤的急性肾损伤？
有报道称血清游离轻链的减少与肾功能恢复之间存在线性关系；这强调了及时进行化疗或直接通过血浆置换或者血液透析清除轻链的重要性。随机对照试验和回顾性研究表明，硼替佐米对此类患者具有很好的疗效，且无肾毒性。国际骨髓瘤工作组推荐选择硼替佐米联合大剂量地塞米松治疗肾衰竭患者。最近对于初诊患者的1项单中心研究表明，以硼替佐米和沙利度胺为基础的治疗方案能有效逆转肾功能衰竭。
13.如何治疗颈椎病？
如果怀疑有脊髓压迫，应立即开始使用地塞米松，其次是及时进行脊柱影像学检查。骨相关的脊髓压迫需要神经外科和骨科医生紧急会诊，探讨脊柱减压和固定。当脊髓压迫是由髓外肿瘤引起时，化疗或放疗（或两者）可能是更好的选择。椎体强化术是将聚甲基丙烯酸甲酯经皮注射到压缩性骨折的椎体，专家一致认为椎体强化术减少疼痛比放疗更迅速。
目前有两种技术，包括椎体成形术和球囊扩张椎体后凸成形术，后者是在注射骨折椎体前充气球囊。椎体成形术可以有效地减轻疼痛。国际骨髓瘤工作组的指导方针表明，椎体强化术是治疗疼痛性压缩性骨折的首选术式。如果仅仅是疼痛而没有骨折，应采用放疗。
14.如何治疗高粘滞血症？
高粘滞血症的临床症状是由高浓度异常蛋白引起的（IgA抗体40g/L，IgG抗体60g/L）。如果出现临床症状，应进行紧急血浆置换和全身的抗骨髓瘤治疗。如果血浆置换不了，等容量放血可能是有效方法。
15.如何治疗骨病？
二膦酸盐是多发性骨髓瘤的主要治疗药物，以下三种药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤：氯屈膦酸二钠、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。涵盖16项随机对照试验荟萃分析显示，与安慰剂相比，双膦酸盐类药物能明显降低椎体骨折、骨相关事件和骨性疼痛。MyelomaIX研究结果表明，唑来膦酸在减少骨骼相关疾病比氯膦酸盐效果明显，同时能改善总生存期。
无论多发性骨髓瘤患者是否有骨病变，所有有症状的患者都推荐用双膦酸盐类药物，虽然唑来膦酸是首选药，但在肾功能衰竭患者中慎用。大部分指南建议至少服药两年。双膦酸盐与颌骨坏死的风险增加有关，所以建议开始治疗前对牙齿进行检查评估。
16.重要的支持性护理措施
由于骨疾病或治疗副作用，控制疼痛往往是临床护理的一个重要方面。放疗可有效地治疗疼痛性骨骼病变以及软组织疾病。椎体强化术和双膦酸盐类药物治疗可能有效。骨疼痛的控制往往需要鸦片，而不非非甾类抗炎药，因为非甾类抗炎药有潜在严重性肾毒性。对于神经性疼痛，钙通道阻滞剂（如加巴喷丁）或5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如阿米替林）能奏效。对于临床症状的控制和心理支持，早期与多学科团队合作是非常重要的。
多发性骨髓瘤与静脉血栓栓塞的风险增加相关，由于免疫调节剂的应用使风险进一步增加，特别联合使用糖皮质激素或细胞毒性药物和初诊断的患者。英国血液学标准委员会指南建议患者开始接受免疫调节治疗时根据风险评估来服用阿司匹林或者低分子肝素。贫血的治疗可通过输血或使用促红细胞生成素。
英国血液学标准委员会指南建议如果血红蛋白＜μg/L，这种药物需要试验。多发性骨髓瘤及其治疗会使免疫力降低，其中在前60天内有10%的患者死亡主要是因为感染。教育病人和24小时遵循血液学的建议是重要的预防措施，如同及时使用抗生素。
17.展望
尽管初始治疗的缓解率高，但大部分患者36个月内会复发，所以能延长无进展生存期的巩固或维持治疗方案还需深入研究。巩固治疗的目标是巩固缓解，使其不复发。维持治疗是长时间（除非疾病复发了）维持疾病的缓解的过程。研究表明用沙利度胺或来那度胺维持治疗可使患者受益，但需要更长时间的随访。
高危无症状性多发性骨髓瘤患者的治疗也正在研究。目前的一些临床研究正在评估新的治疗方案、现有治疗方案的全新组合以及不同治疗方案的排序和持续时间对疾病的疗效。泊马度胺是下一代的免疫调节剂，卡非佐米是一种蛋白酶体抑制剂已被FDA批准上市。细胞表面分子抗体如CD38和CS1抗体也较早显示出优势。多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，其治疗仍是具有很大的挑战，对其分级进行更细致的划分仍然很重要。随着对骨髓瘤病理生理机制的不断了解，骨合成代谢途径和抗骨吸收治疗也正在研究。
本文来自丁香园肿瘤频道，由站友ritaritarita编译。
