学科交叉血卟啉病及神经系统表现研究进展
血卟啉病由Stokvis于年首次报道，是一种少见的可累及神经系统或（和）皮肤的代谢性疾病。病因为血红素生物合成途径中缺乏代谢相关酶导致卟啉代谢紊乱，属于常染色体显性遗传伴不全外显的遗传疾病。血卟啉病高发于20-40岁女性，患病率(0.5-10)/10万，以急性间歇性血卟啉病最为常见。由于本病患病率较低，目前对该病的认识及研究较有限，而其累及神经系统的表现又多种多样，易与其他累及神经系统的疾病相混淆，造成临床工作中的误诊、漏诊以致延误治疗。现就血卟啉病及其相关神经系统表现的最新研究进展综述如下。
1血卟啉病的流行概况根据代谢部位血卟啉病大致分类情况如下：血卟啉病分为肝细胞性血卟啉病及红细胞生成性血卟啉病，肝细胞性血卟啉病又分为急性肝性血卟啉病及慢性肝性血卟啉病。急性肝性血卟啉病又分为急性间歇性卟啉病（AIP）、混合型血卟啉病（VP）、遗传性粪卟啉病（HCP）、ALAD缺乏性血卟啉病（ALADP）；慢性肝性血卟啉病又分为迟发性皮肤型血卟啉病（PCT）、肝性红细胞生成性血卟啉病（HEP）。红细胞生成性血卟啉病又分为红细胞生成性原卟啉病（EPP）及先天性红细胞生成性卟啉病（CEP）。
血卟啉病（尤其在神经系统方面）的临床表现多种多样，其中较典型累及神经系统的类型包括AIP、HCP及VP，而PCT及红细胞生成性血卟啉病多出现皮肤损害而较少累及神经系统。
1.1急性肝性血卟啉病
大多数国家急性肝性血卟啉病中AIP是最常见的类型，而ALADP最为少见。遗传方式上，除后者为常染色体隐性遗传外，其余急性肝性血卟啉病的遗传方式均为常染色体显性遗传；临床表现上，除ALADP外，其余各型血卟啉病在青春期或成人之前通常无明显临床表现。急性肝性血卟啉病为少见的代谢障碍性疾病，其患病率在性别及种族间尚未发现明显差异。
1.2慢性肝性血卟啉病及红细胞生成性血卟啉病
慢性肝性血卟啉病中，PCT在临床中最为常见。PCT在全球范围内均有发生，据文献报道，其在美国的患病率为1/，中年男性（30-60岁）多发但较少见于儿童，存在尿卟啉原脱羧酶（UROD）及基因-HFE突变者可提前发病。
红细胞生成性血卟啉病中，EPP最为常见，且多在儿童期发病，患病率波动在（0.06-1.75）/；CEP较为少见，目前全世界范围内仅有约例报道，在各种族均有分布；HEP最为少见，截至年，仅可检索到有关24个家族中的30例报道。
2血卟啉病的神经系统临床表现目前，关于急性血卟啉病临床表现的认识大部分来自对于AIP的研究。约75％的急性发作患者可因血液中卟啉急剧增多而出现尿液变色，典型表现为酒红色（光照下尤为明显），经典的腹痛、精神异常、神经病变三联征可出现在约50％急性发作患者中。单纯出现神经精神症状而无腹痛症状者较为少见，但确存在单独出现神经损害、脑病及精神症状的报道。尽管不同酶的缺陷可引起与之相对应的不同类型的急性血卟啉病，各自引起的神经系统临床表现却大致相同。目前认为，血卟啉病急性发作时的临床表现与周围神经、自主神经及中枢神经系统功能损害程度密切相关。
2.1周围神经系统
周围神经病变于血卟啉病急性发作患者中较为常见，占10％-40％。其神经症状多滞后于腹痛症状出现。
根据文献荟萃分析发现，周围神经病变较典型表现为急性运动神经轴索损害，80％的患者主要累及近端肌肉，其中累及上肢者可达50％，多表现为肌无力（可由单肢肌无力进展直至四肢迟缓性瘫痪），部分患者可伴肌肉剧痛（小腿尤为多见）。此外，约50％未经治疗患者可累及呼吸肌，严重时可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感觉系统受累发生率约60％，约半数累及腰背部，其余则呈现“手套-袜套样”感觉障碍分布，表现形式可为神经痛、痛觉减退或麻木，而痛觉消失者较少见。此外，出现神经系统症状的血卟啉病患者中，约75％可出现脑神经受累，且脑神经病变通常发生在肢体及躯干受累之后，常波及面神经及迷走神经，三叉、舌下、副神经及动眼神经也可累及。此外，视神经萎缩、眼肌麻痹、面神经瘫痪、吞咽困难和声带麻痹等亦有报道。
与此同时，周围神经系统中较为特殊的自主神经受累亦为多见。血卟啉病急性发作时，超过90％的患者会出现腹痛，伴或不伴便秘、腹泻、恶心、呕吐、低热等症状；其他自主神经症状，如心动过速（多在腹痛及其他周围神经病变出现几周后发生）、高血压、体位性低血压、发作性多汗及括约肌功能紊乱也可出现。自主神经功能紊乱多可缓解。曾有研究者对血卟啉病患者尸检发现迷走神经轴突变性、脱髓鞘、交感神经节细胞数量较少及染色质溶解等神经系统病理改变，考虑与上述症状相关。
2.2中枢神经系统
中枢神经系统受累的临床症状表现多样，如精神症状、意识障碍、癫痫、皮质盲、低钠血症、构音障碍、姿势性震颤等。部分患者在急性发作前可有精神紧张、烦躁不安、易激惹、梦魇，甚至出现幻觉、认知障碍等症状，且对于同一患者，每次发作时可出现不同的精神症状。对将近例具有精神症状的急性血卟啉病患者统计分析后发现，在出现精神症状患者中AIP患者约占0.21％，该比例远高于普通人群。出现癫痫症状者多表现为复杂部分性发作，也可出现失神、肌阵挛及强直-阵挛等发作形式。关于低钠血症发生的原因，有学者认为是血卟啉病累及下丘脑引起抗利尿激素分泌不当所致。此外，在儿童时期患病者，发育及言语功能迟滞亦有发生，Pinder等曾报道1例混合型血卟啉病纯合子型发生上述症状，动态随访发现，患儿主要表现为发育迟缓，除此之外尚无阵发性癫痫及周围神经病变等其他神经系统损害的表现。
3血卟啉病的神经系统影像学表现及机制3.1皮质及皮质下白质病变
血卟啉病所累及病变部位常分布于各脑叶皮质或皮质下白质，以白质受累为主。在MRI中病变表现为长T1、长T2信号，部分病灶可融合。DWI像上多呈低信号，ADC图呈高信号，FLAIR像呈较高信号。根据MRI成像原理，急性间歇性血卟啉病脑部病变在DWI上呈低信号的病理基础，可能是由于从血管腔内渗入脑间质的液体造成的血管源性水肿引起，细胞外间隙中水分子扩散活动增强，导致ADC值升高。有报道认为，皮质和皮质下受累的病变，多为对称性病变，部分病变存在可逆性，与可逆性大脑后部白质脑病综合征（表现为潜在的可逆性顶枕叶白质及灰质异常）的病变分布和特点相似，因此，推测二者可能存在相同的病理生理学机制。另有研究认为，可能由于血卟啉病患者机体中血红素缺乏导致NO产生减少，而NO作为一种重要的血管舒张因子，其产生减少可导致血压升高和脑血管收缩。
3.2脑缺血性病变
急性发作患者中，可逆与不可逆性缺血改变均有出现。前者如血管严重痉挛导致动脉可逆性狭窄，2周后复查未见器质性病变；后者可在MRI成像显示软化灶。Mullin等曾报道血卟啉病患者出现类似前循环卒中的表现，即头颅MRI平扫示非对称性异常信号以及弥散受限，在左侧额顶叶后部包括皮质以及邻近的皮质下白质可见T2像高信号，同时可延伸至胼胝体，在额叶皮质白质及右侧额叶后部皮质下白质同时存在弥散受限，MRA示包括大脑前动脉及大脑中动脉在内的前循环血管严重狭窄，后循环未受累及。
3.3深部灰质核团病变
双侧深部灰质核团对称性病变，累及尾状核头及豆状核、丘脑，病变呈长T1长T2信号，FLAIR像为高信号，DWI信号稍高，ADC像呈高或低信号。推测可能与卟啉及其代谢前体产物的毒性作用，频繁痫性发作导致的缺氧性脑病等因素有关。此外，血卟啉病患者有时可出现低钠血症，此种情况下如血钠速度纠正过快亦可能导致髓鞘溶解的发生。
4血卟啉病的电生理学检查除上述表现外，尚发现在电生理学检查存在一些非特异性表现，如EEG示慢波增多，可见于急性血卟啉病发作引起的意识障碍患者，曾有额颞叶慢波增多、双颞侧出现生物电紊乱的报道，亦可表现为癫痫或类似电解质紊乱的变化；周围神经累及者在EMG多表现为神经源性损害，即周围神经传导速度减慢。
5血卟啉病的脑脊液检查脑脊液蛋白可升高或正常，尚未发现较特异性改变。
6血卟啉病与治疗6.1急性血卟啉病和（或）急性发作患者的治疗
（1）明确并避免诱发因素，如应用相关药物、饮酒、饥饿、感染、过分节食导致热量摄入不足等；（2）动态观察，密切监测患者症状体征，由于急性神经系统发作时通常先表现为肌肉疼痛，继而出现腱反射消失，肌无力的表现，当肌无力累及肋间肌、膈肌等呼吸肌群时，需尽早开放气道辅助患者通气；（3）静脉给予血红素（精氨酸血红素）或正铁血红素3mg/kg/dL，血红素补充治疗对于逆转已形成的神经系统病灶尚缺乏证据，但如早期足量补充，对防止神经病变进一步进展具有一定疗效（目前尚未发现短期应用血红素存在明显相关的不良反应，但由于血红素难溶性这一特点，可能导致静脉损伤）。Bisselld等认为，静脉补充高铁血红素是目前对于血卟啉病急性发作患者唯一特异性有效的治疗手段，然而其治疗效果较为短暂，对于频发急性发作的血卟啉病患者可能需要每隔1-4周补充一次血红素。随着血红素分解胆汁色素，铁元素释放入血，积累至一定程度需给予螯合剂进行中和治疗。未来其研究方向可设定为减少δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA），包括下调其生成途径中的相关催化酶（ALA合成酶-1）或纠正可导致其过度产生的PBG脱氨酶的先天性缺乏；（4）适当止痛治疗，如哌替啶、阿片类麻醉剂等；（5）对症支持治疗，改善恶心、呕吐、镇静等相关症状，可应用普马嗪、氯丙嗪、三氟普马嗪等药物；（6）葡萄糖灌注治疗，如给予静脉补充碳水化合物，亦可口服高糖饮食；而Siegesmund等认为，过去静脉补充葡萄糖疗法较多，随着血红素治疗的广泛应用，静脉补糖已逐渐成为辅助诊疗方案。当合并严重呕吐症状时，可给予生理盐水联合5％葡萄糖静滴以防止水电解质酸碱平衡紊乱的发生；（7）合并皮肤症状患者可予以穿着保护性衣物、避光、防止接触光源等措施以免造成进一步损伤；（8）精神药理学管理会相关治疗共识指出下列药物对于血卟啉病引起的相关精神症状起到控制作用，如应用氯丙嗪和氟哌利多、氟西汀、舍曲林治疗抑郁，锂剂治疗躁狂，氯羟去甲安定、三唑仑和羟基安定控制焦虑，同时起镇静作用。
6.2慢性血卟啉病患者的治疗
对于慢性血卟啉病患者来说，合理的生活方式为最重要的治疗方案，如避光、穿着保护性衣物、应用防晒霜等。一旦散发性或家族性迟发性皮肤型血卟啉病确诊后须严格避免与相关诱发因素的接触。
在PCT患者中，静脉切开术为可供选择的治疗之一，对于铁负荷过重的患者尤为重要，对于血清铁或铁蛋白仅轻度升高的患者亦适用。该治疗中，每周需置换50-mL血液以使铁储备量降至正常范围，血浆置换需持续进行直至转铁蛋白饱和度降至45％以下或铁蛋白浓度达正常范围低限，但一旦血红蛋白降至g/L时则应停止治疗。此外，对于非慢性肝炎以及血卟啉病基因缺乏排除者可给予低剂量氯喹（-mg，2次/周）治疗。氯喹能够动员肝细胞卟啉代谢并促进其经尿液的排泄。但应避免氯喹的大剂量应用，以防出现类肝炎综合征。血浆或尿卟啉浓度需每3个月复查1次，大部分患者6个月内可降至正常，6-9个月内可达到临床缓解。对于个别严重情况，上述两种方法可联合应用。对于该类患者需进行尿或血浆卟啉浓度、铁代谢以及肝功能的动态监测，从而观察其是否复发及肝功能是否受损。
对于肝性红细胞生成性学卟啉病（HEP）患者来说，基础治疗为避光及静脉切开术，氯喹对该病的治疗尚无有效证据。
少数情况下，血卟啉病急性发作与严重肾上腺素能危象并发可致使可逆性大脑后部白质脑病综合征，此时，适量应用硫酸镁对于改善肾上腺素能危象具有一定疗效。危重的急性间歇性血卟啉病患者视患者情况尚可给予肝移植治疗。此外，近年来，更多的研究转向基因治疗、酶替代疗法等，为根治血卟啉病带来更为广阔的前景。
7血卟啉病及神经系统表现发生相关机制生理条件下，人体内卟啉以琥珀酰CoA与甘氨酸作为原料，在ALA合成酶（ALAS）作用下生成δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA），后者在ALA脱水酶作用生成胆色素原（PBG），而后相继在PBG脱氨酶、尿卟啉原III聚合酶（UROS）、尿卟啉原脱羧酶、粪卟啉原氧化酶、原卟啉原氧化酶作用下转化为粪卟啉原III、原卟啉原IX和原卟啉IX，最后在亚铁螯合酶催化作用下，将铁离子嵌入血卟啉原内以生成血红素。卟啉原最初在骨髓网织红细胞血红素合成过程中积聚，进入胞浆，后由肝细胞摄取、经胆管及排泄物排出体外。
7.1血卟啉病致病的可能机制
7.1.1δ-ALA积聚说：Bissell等研究发现，急性血卟啉病患者与酪氨酸血症、铅中毒患者临床表现相似，均存在尿液或血液δ-ALA升高，三者的共同特点在于抑制ALA脱水酶的活性。急性血卟啉病分为4种类型，分别代表血红素合成途径中的某种基因缺陷，继而限制血红素的生成并使得生理状态下肝细胞内极低水平的血红素生成相关前体生产过剩，如ALA和卟啉原。然而，相关物质浓度因人而异，对于症状产生的阈值尚不存在统一标准。相对正常人来说，急性发作更倾向于发生在体内δ-ALA长期慢性偏高的人中。5年Sardh等给予δ-ALA和卟啉原增高的血卟啉病急性发作患者重组人PBG脱氨酶补充治疗后，胞浆内卟啉原可迅速地选择性下降，但相关症状并未得到明显改善，作为对比，对另一复发而临床症状严重的急性发作患者进行首次肝移植治疗后δ-ALA和卟啉原及临床症状均得到改善，由此考虑可能系δ-ALA的升高导致血卟啉病症状。而对于酪氨酸血症和铅中毒患者给予补充高铁血红素后疗效较好，进一步支持上述假设，因高铁血红素抑制了血红素生成通路中初始通路的相关酶，即肝内ALA合成酶-1，通过负反馈以减少δ-ALA的产生、卟啉原及后续中间产物。
7.1.2卟啉（原）积聚说：先天性红细胞生成性血卟啉病（CEP）是一种以尿卟啉原III合成酶活性显著下降（UROS）继而出现胞浆及尿液中尿卟啉I、粪卟啉I的同分异构体水平显著升高为特点的一种罕见疾病。CEP的临床表现取决于残留UROS的活性，通常依靠UROS的双等位基因突变（常染色体隐形遗传）确诊。Pierro等指出，血红素生物合成途径中第4种酶UROS的缺乏主要引起骨髓中尿卟啉的积累，继而出现异常红系造血、溶血性贫血、脾大等；除骨髓外，尿卟啉亦可积聚于皮肤引发光敏性皮炎、溃疡、糜烂等，继发性感染甚至会导致手、耳、鼻、眼睑等长期暴露于光下的身体部位形成疤痕、畸形等不良预后。此外，骨营养不良、骨质溶解及骨质疏松等异常病理改变均有发生。目前根据荟萃分析，至少已有38种基因突变形式被证实与本病发生发展相关。其中约在1/3CEP患者等位基因中出现C73R错义突变。亦有报道通过检测一种特殊的X染色体相关基因GATA1的半合子突变确诊CEP。
此外，Barman-Aksozen等统计发现，在红细胞生成性血卟啉病中，亚铁螯合酶的缺乏导致ALAS2表达反馈性增多，在两种酶异常代谢的共同作用下导致血红素生物合成途径中原卟啉IX的积聚。因此，轻度铁缺乏对于红细胞生成性血卟啉病患者可能是有益的，因其能将通过限制ALAS2超表达从而减少原卟啉IX的产生。
7.2累及神经系统的可能机制
7.2.1PBG、ALA积聚说：尽管PBG和ALA积聚被认为具有神经毒性，对于其引起神经精神障碍的确切机制尚不清楚。可作出解释的假设包括氧化应激、髓鞘脱失等。Simon等在试管试验中发现，ALA在合适条件下可发生自氧化，进而导致氧自由基的产生，后者进一步诱导脂质过氧化反应的发生，相关氧化应激对于小鼠或人均可造成肝脏线粒体损伤（氧化应激在脱髓鞘病变中亦起重要作用），此种损伤对于高能量需求的神经胶质细胞来说更加明显。通过细胞兴奋技术发现，与细胞缺氧所致代谢途径受损一样，血卟啉病急性周围神经病变患者中记录到细胞异常去极化的发生，因此，推测对于不伴神经系统表现的血卟啉病急性发作患者中，神经兴奋反映了早期细胞的缺氧改变。此外，并发的高能量代谢的轴突内ALA减少亦可诱导轴突死亡，ALA补充治疗使得代表性症状减少的记载更进一步证实了上述假说的可能性。基于以上研究推测，细胞内代谢途径受损可能在急性发作中起重要作用，此机制可能同样适用于中枢神经系统病变发生发展过程。
此外，神经系统病变的发生发展也可能是由于ALA与GABA结构相似而导致抑制性GABA能神经元囊泡释放GABA受抑制或血红素依赖性酶的减少致5-羟色胺增多和一氧化氮活性下降。
7.2.2血红素缺乏假说：Hooda等认为，血红素参与了神经元的特定基因的调控，特别对于NGF的信号传导通路，血红素缺乏可诱导NGF相关通路中神经细胞的凋亡，即诱导促凋亡性JNK分子信号传导通路的形成并灭活促凋亡性Ras-ERK1/2分子信号传导通路。一种可能机制为调节相关激酶活性，研究发现，血红素与Jak2和Src反应活跃继而影响Jak2和Src中关键酪氨酸残基的磷酸化过程。此外，Hooda等的微阵列数据显示，在NGF诱导的血红素缺乏症小鼠模型的神经细胞改变了几个重要的神经特定基因的活动，包括编码神经丝蛋白和突触囊泡蛋白的结构基因，编码信号组件β-arrestin和p38MAPK的调控基因，以及编码hsp70的压力应激基因的表达。
8总结与展望血卟啉病作为一种较罕见疾病，临床诊疗尚不成熟，目前相关研究进展发现，血卟啉病在神经系统的临床症状、体征及检查检验结果表现虽多种多样，但仍存在一定倾向性及规律性，根据已有的相关证据及进一步的研究尽快明确血卟啉病诊断并及时给予相应治疗措施对于改善血卟啉病患者生活质量及预后尤为重要。
中国实用神经疾病杂志年2月第19卷第3期
作者：侯晓灿贾延劼彭涛（医院神经内科）
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