胰岛素降不下来的血糖,多药联合搞定了
引言
胰岛素是糖尿病患者常用的降糖药物。患者使用了较大剂量的胰岛素，血糖还无法下降，并且出现高滴度人胰岛素抗体。此时应该采取什么降糖策略呢？医院内分泌科的张伟主任就收治了这样一例病人，我们一起看看他是如何巧妙解决问题的吧！
张伟
医院内分泌科副主任医师
中华中医药学会药膳专业委员会理事
山东省老年医学会内分泌副主任委员
山东省预防医学会内分泌及代谢疾病防治分会委员
山东省医学会老年科肿瘤分会委员
专业特长：
追求降糖方案的优化，倡导精准降糖理念，采取阶梯降糖方案，避免低血糖，实现综合达标。
糖尿病足病的保肢治疗。
病例资料
患者，男，65岁。
主诉：发现血糖升高22年，双下肢乏力20余天。
患者22年前查体发现血糖升高,具体结果不详，无多尿症状。口服「瑞格列奈,阿卡波糖」降糖治疗。监测空腹血糖7~8mmol/L，餐后血糖未监测。血糖控制不理想，逐年升高。于6年前开始间断应用胰岛素治疗，多次换用胰岛素品种（具体不详）。
2年前规律用「精蛋白生物合成人胰岛素30R（早20u晚24u）及二甲双胍片0.5gtid」降糖，监测空腹血糖7~8mmol/L，餐后血糖11~12mmol/L。2个月前患者监测血糖控制不佳，空腹血糖11~12mmol/L，餐后未监测，伴有双下肢乏力。晨起活动后偶有胸闷、憋气，无明显胸痛；无头晕、视物模糊，无肢端麻木。20余天前患者自觉上述症状较前加重，为求系统治疗，门诊以「2型糖尿病」收入住院。
既往史：「冠心病」病史7年余，近半年口服「酒石酸美托洛尔47.5mgqd」。否认高血压等其他慢性病史。10年前因「左眼眼底出血」于「医院」行激光治疗（具体不详）。
个人史：吸烟30余年，40支/天，已戒烟10年。饮酒40年余，每日饮酒30g。
家族史：父亲已故，有糖尿病。母亲健在。有1哥1弟，均患有糖尿病。否认其他家族遗传病史及传染病史。
查体：T：36.5℃，P：91次/分，R：16次/分，BP：/65mmHg，身高：cm
体重：89kg，BMI：27.17kg/m2，心肺腹未及异常，双下肢凹陷性水肿，双下肢足背动脉搏动减弱，神经系统未见异常。
实验室检查：主要辅助检查见表1。下肢周围神经感觉阈值检查提示足部保护性感觉部分缺失。
表1患者辅助检查结果
诊断：
1、2型糖尿病、糖尿病性周围神经病变、糖尿病性视网膜病变
2、冠状动脉粥样硬化性心脏病
3、白内障
诊治经过：在糖尿病饮食，适量运动基础上，给予格列喹酮（60mgtid口服），二甲双胍（1gbid口服），吡格列酮（30mgqd口服），利拉鲁肽（0.6mgqd皮下注射）；同时处理并发症，给予依帕司他（50mgtid口服），胰激肽原酶（utid口服），拜阿司匹林（0.1gqd口服），瑞舒伐他汀（10mgqn口服），曲美他嗪（20mgtid口服）。血糖监测情况见表2，复查糖化血红蛋白8.3%。治疗期间无低血糖发生，未见皮肤过敏，胃肠道反应等其他副反应，治疗前后体重无变化。
表2患者血糖监测表
病例点评
该病例具有以下特点：
①老年男性，肥胖体型；
②糖尿病病史22年，2年前起规律用预混人胰岛素，配合二甲双胍降糖，胰岛素剂量偏大；
③2个月来血糖控制不佳，空腹血糖11~12mmol/L；
④伴有活动后胸闷、憋气症状等症状；
⑤血清胰岛素水平提示胰岛素抵抗，同时抗人体胰岛素抗体高滴度；
⑥伴有并发症，如糖尿病性周围神经病变和糖尿病性视网膜病变，尿微量白蛋白/尿肌酐升高，糖尿病肾病不能排除。
因此，此患者应积极控制血糖，预防和延缓糖尿病并发症的发生发展。血糖控制目标根据年版《中国2型糖尿病防治指南》建议，近期空腹血糖目标为6~7mmol/L，非空腹血糖目标＜10mmol/L1。
患者抗人胰岛素抗体呈高滴度，外源胰岛素疗效差，降糖方案需侧重于胰岛素增敏作用的组合。二甲双胍有增敏作用，作为基础治疗保留于方案中，并加用胰岛素增敏剂吡格列酮。因患者血糖控制难度大，加用胰岛素促泌剂格列喹酮，且格列喹酮有一定胰岛素增敏作用。
胰岛素促泌剂是国内指南推荐的首选用药，而格列喹酮口服吸收迅速，2~3小时达峰，半衰期1.5小时，作用时间适中，低血糖风险低2。该药既能促进早期时相分泌，模拟生理胰岛素分泌模式2，又可与过氧化物酶体增生激活受体(PPARγ)结合并使之激活，明显增强脂联素、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白及葡萄糖转运子4等靶基因的表达，从而发挥胰岛素增敏作用3（图1）。
图1格列喹酮通过增强PPARγ基因表达改善胰岛素抵抗*
*注：图示研究采用PPARγ激动剂（1μM罗格列酮和10μM吡格列酮），或磺脲类药物（10μM格列喹酮和50μM格列吡嗪），或格列奈类药物（50μM那格列奈和50μM瑞格列奈）诱导鼠3T3-L1成纤维细胞分化表达，5天后收集细胞并检测PPARγ靶基因脂联素、aP2（脂肪酸结合蛋白）和GLUT4（葡萄糖转运子-4）的表达水平，以1μM罗格列酮诱导表达量为%，计算其他几种化合物诱导表达的相对百分比。
研究表明，格列喹酮可增加肾小管上皮细胞对白蛋白吸收，对肾小球结构具有明显修复作用4，从而起到肾脏的保护作用，因此也适合本例疑似糖尿病肾病的患者。体外试验证实格列喹酮对胰岛β细胞具有高选择性，因此对于本例患者具有较好的心血管安全性5。
格列喹酮可与多种降糖药物联合使用，通过机制互补增加降糖作用2。因此给予胰岛素增敏剂吡格列酮进一步改善胰岛素抵抗，同时联合具有心血管保护作用、减重作用的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行降糖治疗1。
格列喹酮对于2型糖尿病患者，可以兼顾疗效和安全性的要求，是2型糖尿病患者的理想选择。
参考文献：
1.贾伟平，陆菊明，纪立农，等.中国2型糖尿病防治指南（版）[J].中华糖尿病杂志，,10(1):4-67.2.中国医师协会内分泌代谢科医师分会.格列喹酮临床应用中国专家共识（）年版）.中华内分泌代谢杂志,,33(5):-.3.ScarsiM,PodvinecM,RothA,etal.Sulfonylureasandglinidesexhibitperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammaactivity:a
