2016年度精彩活动之疼痛学领域镇痛探
氢吗啡酮于年在德国被成功合成，于年在英国成功上市后开始用于慢性疼痛的治疗、缓解癌性疼痛。年氢吗啡酮在中国上市，由于其脂溶性高、易穿透血脑屏障、高效镇痛等特性，深受临床医生的喜爱。舒芬太尼于年首次合成，年被美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于临床，年舒芬太尼在中国上市，被广泛应用于麻醉科、重症医学科、肿瘤科等各个领域。
为了替广大临床医生理清氢吗啡酮、舒芬太尼在癌痛、特别是难治性癌痛治疗中的理论知识、循证医学证据、最新研究进展，宜昌人福药业特此展开寻找无痛绿洲——镇痛探索之旅，途径全国，邀请众多麻醉学科、疼痛学科、肿瘤学科知名专家分享知识、交流经验。《麻醉·眼界》医院金毅教授、医院杨金凤教授、浙江大医院冯智英教授（排名不分先后）讲课，惠及各位读者。
金毅教授
PCA镇痛技术在难治性癌痛治疗中的应用
PCA技术：难治性癌痛患者的福音
三阶梯止痛治疗在癌痛治疗中发挥了一定的作用，一般癌痛可以参照三阶梯止痛原则治疗，使之得到有效控制，但是对于难治性癌痛患者，三阶梯止痛治疗之外的手段，如经静脉患者自控镇痛（PCIA）、鞘内患者自控镇痛（PCA）等技术就显得尤为重要，而且尚无其他技术可以取代。
PCA是由医护人员根据患者身体一般情况和疼痛程度，预先设置镇痛药物剂量，再交由患者“自我管理”的一种疼痛控制技术，既往多用于围术期镇痛，目前成为了难治性癌痛治疗的重要手段。
PCA技术通过PCA泵来实现，PCA泵分为电子泵和一次性PCA泵两种。由于难治性癌痛治疗具有个体化、精准化的特点，因此一次性PCA泵并不适用于癌痛患者。PCA泵的参数包括，负荷量（ml）、背景量（ml/h）、PCA量（ml/次）、极限量（ml/h）、锁定时间（min）。负荷量指PCA开始时首次给药的剂量，目的让药物在患者体内迅速达到镇痛所需的最低有效血药浓度，快速消除患者疼痛；背景量又称持续量，指单位时间内的持续输注速度（匀速），其目的是维持稳定的血药浓度，减少追加剂量；PCA量又称单次追加量或Bolus量，指患者感知疼痛未完全消除或爆发痛时，按压自控手柄单次追加的药物剂量，其目的是维持一定的血药浓度，又不产生过度镇静，对不同患者的个体差异或存在爆发痛时发挥重要的作用；极限量即最大用药量，是PCA泵的一种安全保护装置；锁定时间指两次有效给药的时间间隔，即在该时间段内患者按压的追加量无效。
PCA技术按给药途径分为PCIA、皮下PCA、硬膜外PCA、鞘内（蛛网膜下腔）PCA和周围神经PCA，其中PCIA和鞘内PCA是癌痛治疗重要的手段。
PCIA用于癌痛治疗具有以下优势，①按剂量滴定，起效迅速、按患者需求给药、可持续缓解中重度疼痛、患者依从性好；②持续镇痛，血药浓度稳定、有效减轻镇痛药物副反应的发生；③可有效控制爆发痛，简单便捷、完全实现个体化自控镇痛。鞘内PCA则可以发挥阿片类药物的高效镇痛作用，同时复合局部麻醉药物等其他药物，特别适合阿片类药物耐受和难治性癌痛患者，兼具持续镇痛、稳定安全、简单方便的特点。
舒芬太尼PCIA用于癌痛治疗
阿片类药物是控制癌痛最主要的药物，可用于PCIA的阿片类药物包括吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和舒芬太尼等。PCIA用于癌痛治疗的适应证包括，口服困难的终末期癌痛患者、终末期癌痛控制不佳患者、吗啡耐受的癌痛患者、爆发痛频繁的癌痛患者。
舒芬太尼与吗啡相比，是一个非常高效的镇痛药物，治疗指数（LD50/ED50）高达，是PCIA治疗癌痛的理想药物。众所周知，癌痛给药方案不同于围手术期镇痛，没有固定的配方。每个患者PCIA的参数设定基于对患者疼痛的个体化评估、目前正在使用的阿片药物和目前的疼痛程度评分；PCIA的维持治疗仍然基于对癌痛患者的个体化评估、患者疼痛改善的程度、药物的副作用和患者的耐受性。临床医生可以根据患者疼痛程度增加药物用量，其原则为，轻度疼痛[5疼痛数字评分（NRS）3]时增量25%~50%；中度疼痛（7NRS≥5）时增量50%~75%；重度疼痛（NRS≥7）时增量75%~%。
以舒芬太尼初始治疗癌痛为例，其溶液配制应当为，1μg/ml[μg/ml]；PCIA参数设置为，负荷量1~2μg（1~2ml）、背景量0.5~1μg/h（0.5~1ml/h）、PCA量1~2μg/bolus（1~2ml/bolus）、锁定时间5~6分钟、不设限量；24小时后根据患者PCA次数调整，24小时总量+PCA量×PCA次数=新的24小时总量，计算背景量和设定PCA量，以期达到患者PCA次数≤3次/天的目标。
氢吗啡酮鞘内PCA用于难治性癌痛治疗
鞘内药物输注治疗定义为，通过埋藏在患者体内的药物输注泵将泵内的药物输注至患者的蛛网膜下腔，作用于脊髓的相应位点，阻断疼痛信号通过脊髓向大脑传递，从而达到控制疼痛的作用。鞘内药物输注系统（IDDS）分为，完全植入装置（全植入式）和植入式输注港（半植入式）。在鞘内使用的镇痛药物中，吗啡和氢吗啡酮均为一线推荐药物（表1），吗啡鞘内给药时效价为口服给药的倍。
表1癌痛治疗鞘内镇痛药物推荐
综上所述，PCA镇痛技术是治疗难治性癌痛的有效手段之一，PCIA具有起效迅速、血药浓度稳定、最大化按需给药的优点；鞘内PCA安全、高效、按需给药，副作用小，是治疗难治性癌痛的理想手段之一。阿片类药物的特性决定了，舒芬太尼安全、高效、副作用小、可控性强适合PCIA给药；氢吗啡酮鞘内效能是吗啡的5倍，较多循证医学证据表明，氢吗啡酮是鞘内镇痛的首选药物，也是吗啡耐受患者的首选药物。相信在不久的将来，中华医学会疼痛学分会微创学组发起的氢吗啡酮和吗啡鞘内镇痛泵治疗晚期癌痛效价分析多中心研究的结果，可以为此再添力证。
杨金凤教授
介绍癌痛治疗进展
癌痛：概念广泛、治疗现状堪忧
癌痛是一个广泛的概念，包括恶性肿瘤本身或肿瘤治疗如手术、化疗、放疗等引起的疼痛。尽管世界卫生组织（WHO）对于癌痛有明确的治疗推荐，但是癌痛的流行病学现状仍然十分严峻，最新统计表明,25%新发肿瘤患者、55%积极治疗期患者、66.4%晚期患者、39.3%完成治疗的患者均存在疼痛，而且38%为中度-重度疼痛。而癌痛的原因70%~80%与肿瘤直接侵犯相关，8%~10%与治疗相关，12%~16%与肿瘤或其他慢性疾病相关。
从癌痛的发病机理分析，癌痛既包含伤害性疼痛，又与神经病理性疼痛有关，而且常有心理因素参与，因此难以根治。就伤害性疼痛而言，肿瘤细胞和间质细胞直接释放致痛物质，破骨细胞摧毁骨质，酸性物质局部堆积甚至直接导致病理性骨折均可引起疼痛。就神经病理性疼痛而言，肿瘤引起神经机械性损伤或缺血，摧毁肿瘤远端神经纤维；肿瘤细胞产生的蛋白水解酶使感觉及交感神经受损；化疗引起周围神经病理性改变，明显加重疼痛；外科手术切除肿瘤可以损伤肿瘤周围神经；放疗可以直接损伤周围神经或通过降低微循环和血管密度从而影响神经功能；这一系列因素均可以导致外周与中枢神经的敏化，最终引起神经病理性疼痛。70%癌痛患者可以引起焦虑、抑郁等症状，加重治疗难度。
癌痛管理：亟待进展
癌痛管理的总目标为,迅速控制疼痛；最小的副作用；考虑长期维持镇痛引起的阿片耐受、躯体依赖等问题；同时兼顾个体化镇痛目标。除考虑年龄、性别、体重、手术类型、病变部位等以外，还需考虑遗传因素（包括药物代谢、转运以及受体结合的影响，最终导致药物消耗、镇痛效应及不良反应的差异）在癌痛中所起的作用。目前在癌痛管理中尚存在较多问题，如疼痛缺乏客观评估指标、疼痛发病机理复杂、阿片类药物管理存在问题、伦理认同问题等。
为了解决上述问题，更新癌痛管理就显得尤为重要。①转变观念。尽早治疗：早期控制癌痛能明显改善患者情绪和食欲，增强患者免疫功能，从而提高患者对化疗、放疗以及手术的耐受力；尽早介入治疗：如尽早建立椎管内通路，以便及时控制疼痛；持之以恒的治疗：从医学伦理原则来讲，癌痛治疗是晚期肿瘤患者直到临终都不能放弃的治疗，而过度营养支持，气管插管人工通气、胸外心脏按压，大量抗生素治疗等等，最终都不符合伦理原则。②根据发病机理和疼痛程度正确选择有效药物。中重度疼痛患者通常需要抗炎镇痛药物、阿片类药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物协同镇痛，轻度疼痛可采用对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）治疗；中度疼痛采用氨酚羟考酮、曲马多等治疗为主，配合抗惊厥药物加巴喷丁或普瑞巴林、抗抑郁药马来酸氟伏沙明；重度疼痛以强阿片类药物治疗为主，如盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片，或者舒芬太尼、氢吗啡酮注射液等，辅助药物如抗惊厥药物、抗抑郁药、镇静抗焦虑药等的应用同样不可忽视。③治疗模式进展。疼痛相关基因多态性指导的个体化镇痛方案，以及从外周到中枢的多模式镇痛方案在癌痛治疗中都非常重要。我们在治疗模式进展中，不得不提到鞘内药物皮下输注港，其满足药物起效最快、副作用最小、镇痛效果最好等要求，鞘内药物皮下输注港常用的药物有吗啡、氢吗啡酮等，可用于晚期癌痛和顽固性非癌痛的治疗。
舒芬太尼用于癌痛治疗：安全、舒适、有效
舒芬太尼PCIA治疗癌痛理论依据舒芬太尼脂溶性高，镇痛强度高，是吗啡的0倍；时量相关半衰期为39分钟，适宜于持续给药；LD50/ED50高达，通过PCIA持续给药控制癌痛，拥有一定的优势。
舒芬太尼PCIA治疗癌痛典型病例
病例1患者，女性，24岁。年5月17日因胃癌手术、化疗后重度疼痛并感染飞机转运入院。患者在美国住院时采用PCIA（二氢吗啡酮3mg/h持续量/单次剂量），在飞行途中采用μg/h规格芬太尼透皮贴剂4贴+二氢吗啡酮3mg/单次量，控制爆发性疼痛。考虑患者全身已有多处管道，不能口服药物，入院继续采用PCIA控制癌痛，静脉药物选用舒芬太尼（剂量25μg/h，第二天增加至50μg/h），丙帕他莫1g/次、每8小时1次，后逐渐递加至μg/h，维持8周至离世。患者比预期寿命延长7周，获得了更多家人陪伴的时间，临终无痛苦。
病例2患者，男性，33岁。年9月24日因鼻咽癌综合治疗后重度疼痛入科。入院当天行核磁共振（MRI）检查时不慎右侧髂骨骨折，立即采用舒芬太尼PCIA控制疼痛，初始PCIA设置持续剂量8μg/h（舒芬太尼μg，2ml/h，2ml/次，15分钟），初始日剂量达μg，配合氨酚羟考酮和丙帕他莫。3天后出现左侧髂骨骨折，无法实施椎管内置管，遂继续采用PCIA镇痛，舒芬太尼最大日剂量为μg，73天后安静离开人世。
舒芬太尼区别于其他阿片类药物的另一优点为，几乎没有撤退症状。
舒芬太尼耐受患者成功转换为椎管内置管皮下吗啡输注港植入典型病例。
病例1患者，男性，52岁。肝癌手术、多次介入治疗后出现肝内、颅内、椎体多处转移重度疼痛，伴肝内脓肿形成，高热不退，入院后静脉给予舒芬太尼PCA控制疼痛，全身抗炎、引流后行硬膜外置管皮下药物输注港植入，外接PCA泵，镇痛药物转换成吗啡与氯胺酮，结合加巴喷丁、氨酚羟考酮口服出院。
病例2患者，男性。肺癌多处转移并重度疼痛，入院后立即采用舒芬太尼PCIA控制疼痛，舒芬太尼耐受后，行硬膜外置管皮下药物输注港植入，外接吗啡PCA泵，合并加巴喷丁、氨酚羟考酮、氟伏沙明口服，患者撤退舒芬太尼转换成吗啡的过程中无任何不适，至今带瘤生存14月。
冯智英教授
解析顽固性癌痛治疗新进展
进展之一：PCA技术助力癌痛治疗
疼痛管理有助于提高癌症患者的生存质量。《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：成人癌痛（年版）》强调，癌痛管理应当成为癌症治疗必要的一部分。WHO的三阶梯止痛治疗观念早已有所更新，即弱化二阶梯治疗。当一定剂量的阿片类药物无法控制癌痛时（目前普遍接受的观念为吗啡或者其他药物换算为吗啡用量大于~mg/d）定义为难治性癌痛，可进行阿片类药物轮换或者改变用药途径，转为经静脉、鞘内或硬膜外腔给药治疗。当然，难治性癌痛亟需联合药物、微创介入和心理社会的综合治疗。
《NCCN临床实践指南：成人癌痛（年版）》中，癌痛患者NRS持续为4~6分或7~10分时需考虑阿片类药物转换原则或调整辅助镇痛药。阿片类药物转换时机为疼痛控制不佳或目前药物副作用太大，如果转换前疼痛有效控制，只是药物副作用太大，那么可将原有阿片类药物减量25%~50%；如果转换前疼痛控制无效，那么原有阿片类药物增量25%或使用等量药物替换。大量循证医学证据表明，在阿片类药物治疗的基础上，抗抑郁药物和抗惊厥药物是一线辅助药物，其副作用更少、镇痛效果更好。当然，当口服药物控制癌痛效果不佳时，可改变思路，转换用药途径。利用PCA自控镇痛泵技术，将吗啡、氢吗啡酮、舒芬太尼等药物分别通过静脉、皮下途径给予；阿片类药物复合局部麻醉药物等通过神经丛、鞘内等途径用药，从而控制癌痛，其癌痛控制效果优于口服等系统性给药的药物治疗效果。
进展之二：IDDS成为难治性癌痛治疗新思路
IDDS是医院疼痛科正在开展的一项新技术，其主要优势在于镇痛药物效价高（镇痛药物用量为口服用量的1/~1/）、不易发生耐药；其对于胃肠道副作用较小，患者舒适度较高；阿片类药物可以复合局部麻醉药物一同输注，进一步提高镇痛疗效、降低不良反应。IDDS镇痛药物的选择需要基于患者既往用药历史、筛查试验反应等，根据患者疼痛程度、功能状态以及副作用等滴定剂量。阿片类药物是鞘内镇痛最常用药物，其典型代表为吗啡，其他包括氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼等。
冯智英教授认为，IDDS应当成为难治性癌痛治疗的又一新思路，为了更好地完成IDDS治疗，临床医生需要基于适应证、植入IDDS前是否需要测试、导管型号、药物选择、输注模式选择、疾病进展等情况不断分析疗效，以期达到更好的癌痛控制效果。
PCIA治疗难治性癌痛理论依据
PCIA治疗难治性癌痛不仅具有起效迅速、保持血药浓度稳定、实现个体化自控镇痛等优势，而且良好的镇痛效果不仅改善患者的生存质量，同时可以延长患者的生存时间、提高患者的生存率。其适应证为，①使用大剂量阿片类药物仍然不能控制疼痛的患者，一般指吗啡治疗用量＞mg/d仍无法控制疼痛；②部分肿瘤患者的吗啡或者其他药物等效剂量并未超过mg/d，但是由于其恶心呕吐、便秘等副作用使患者无法耐受，同样是接受PCIA治疗的适应证，因为PCIA治疗可以依据患者不同的病情做到个体化滴定、调节镇痛药物用量，从而有效减轻副作用；③患者处于肿瘤终末期病程，口服用药困难，且时常出现爆发性疼痛，芬太尼透皮贴剂无法控制疼痛，PCIA治疗同样是非常适合的镇痛措施，因为其可以由患者自控镇痛、及时调节镇痛药物用量、提高患者的舒适度。由此可见，PCIA治疗难治性癌痛，与《NCCN临床实践指南：成人癌痛（年版）》所推荐的治疗思路，完全一致。
舒芬太尼PCIA治疗难治性癌痛典型病例
患者，女性，61岁。因“反复发热伴上腹部疼痛6月余”入院。患者1年前于外院诊断为胆管细胞癌，6月余前出现上腹部疼痛，为隐痛，呈阵发性，可放射至背部及右上肢，伴低热，辗转各科室治疗，因疼痛控制不佳，使用多种方法滴定，无法耐受恶心呕吐等原因而转到疼痛科住院。患者曾经使用西乐葆无效后使用奥施康定，但是不仅没有有效镇痛，而且恶心呕吐明显。改用芬太尼透皮贴剂，只能使用4.2mg的半张，因疼痛控制欠佳曾经五次加量到1张芬太尼透皮贴剂，虽然镇痛疗效有改善，但患者无法耐受恶心呕吐而放弃。
入科后第1天治疗方案为，在原来的芬太尼透皮贴剂2.1mg+普瑞巴林75mg的基础上，加用PCIA镇痛泵。配方：舒芬太尼μg稀释到ml，背景量4ml/h，PCA量10ml/次。第二天一早查房，患者的NRS评分由原来4~6降低到2~3分，而且没有明显的恶心呕吐等不适。第3天开始减少背景剂量，逐渐增加芬太尼透皮贴剂剂量。具体治疗方案如下（表2），PCIA配药方案同前。第25天停用PCA泵，患者出院，每日芬太尼透皮贴剂16.8mg控制疼痛。本病例为个体化滴定后再转换为缓释制剂的经典病例，一方面PCIA快速控制疼痛，另一方面通过缓慢诱导耐受后，换成缓释制剂后其不良反应明显减轻。
表2第3～24天患者控制癌痛
阿片类药物治疗方案
氢吗啡酮PCIA治疗难治性癌痛理论依据
氢吗啡酮具有起效快、镇痛效果好、代谢产物无活性、副作用小等优点；吗啡相比，更具有镇痛作用不封顶、镇痛作用是吗啡的8~10倍、LD50/ED50是吗啡的3~4倍；对于吗啡耐受的患者，上述优势尤为明显。因此，众多指南推荐其为术后及癌症中重度疼痛的一线治疗药物。
氢吗啡酮PCIA治疗肿瘤终末期难治性癌痛病例
患者，男性，45岁。年7月28日全麻下行左腮腺淋巴上皮癌扩大切除术+腮腺全切术+舌骨上颈清术。术后病理显示，左侧腮腺淋巴上皮癌，大小约4.5*4*2cm，腮腺旁淋巴结2/4阳性，舌骨上颈清淋巴结0/8阳性。术后巩固化疗2次，并行同步放疗。年5月3日自行触摸左侧锁骨上淋巴结，MRI提示左颈部多发性淋巴结肿大。PET-CT提示多处骨骼转移，多处淋巴结转移，化疗6次。
年9月28日行锁骨上淋巴结局部放疗后出现腰背部疼痛，MRI提示腰骶椎转移。予转移灶放疗，疼痛较前缓解。其后出现发热及梗阻性黄疸，血小板4度下降，重度贫血。复查CT提示肝脏转移。予年12月18日更改化疗方案，并予升血小板治疗，口服羟考酮缓释片，最多剂量5片/日。于年1月15日出现消化道出血，大量柏油便，血色素2g/L。如此棘手的一位晚期癌症患者，冯智英教授团队选择的治疗方案如下（表3）。患者去世前家属对其疼痛控制满意，真正做到了让患者有尊严地在爱中离开。这个是PCIA治疗终末期临终关怀的经典病例。
表3癌痛治疗方案
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