文献速递MYO1H基因突变导致隐性遗
先天性中枢性通气不足综合征(CCHS)是一种罕见的危及生命的呼吸和自主调节障碍的疾病，通常是由转录因子PHOX2B基因的显性突变引起的。MalteSpielmann等通过研究肺泡通气不足和自主调节障碍的一个家系，发现了隐性遗传的中枢性通气不足伴自主神经功能障碍的新基因-MYO1H。（图片来源网络）作者报道了一个有3名患病儿童的近亲家庭，表现为肺泡通气不足和自主调节障碍的症状，伴有癫痫，临床初步断为不典型CCHS，经Sanger测序、微卫星分析和多重连接依赖探针扩增进行了PHOX2B检测结果为阴性。通过连锁分析和全基因组测序发现患者的MYO1H基因25号外显子(c._delA)（HGVS命名:NM_.3:c.del）发生纯合子移码突变。并经sanger测序证实，该位点与家族表型共分离。该位点在ExAC数据库中未收录，且预测p.Rgfs*11移码突变会导致无义介导的mRNA衰退导致的功能丧失。图1连锁分析和全基因组测序检测结果及突变位点功能预测MYO1H编码非常规的肌球蛋白IH，它被认为是细胞内运输和囊泡运输中的运动蛋白。鉴于Myo1h在神经系统发育中没有已知的功能，通过定量RT-PCR和原位杂交分析了Myo1h在新生WT小鼠中的表达。出生时，Myo1h在包括前脑、中脑和下延髓在内的中枢神经系统中高表达。在下延髓中，Myo1h在网状结构中广泛表达。同时，在后梯形核和孤束核的Phox2b+神经元，以及面核、迷走核和模糊核的运动神经元中也检测到转录。后梯形核和孤束核在呼吸中起重要作用，因此，推断MYO1H是一个可能的候选基因，可能导致肺泡通气不足。图2Myo1h在新生小鼠中的表达为了验证该变体的致病性，通过CRISPR/Cas9实验构建MYO1H基因敲除小鼠，获得的28个高度嵌合的杂合子小鼠(Myo1h*/+)可存活和可育，没有显示任何呼吸缺陷。杂合子Myo1h*/+小鼠交配产生纯合子(Myo1h*)后代，其孟德尔比例为25%，纯合子(Myo1h*)后代(12/12)均表现不同程度的发绀，开始没有呼吸，4h内死亡。图3Myo1h*小鼠突变体出生后有强烈的紫绀，表现通气不足所有纯合子Myo1h*小鼠都表现出严重呼吸障碍的迹象，通过高碳酸(高浓度的二氧化碳)实验发现，Myo1h*突变会损害小鼠的呼吸，导致Myo1h*小鼠对高碳酸的通气反应减弱。通过Myo1h*（类似于患者25号外显子纯合突变）和Myo1hFS（MYO1H基因完全敲除）两个纯合突变体，出生后均表现严重紫绀，4h内死亡。因此突变小鼠以及所描述的肺泡通气不足患者中观察到的表型很有可能是MYO1H功能完全丧失的结果。图4Myo1h*新生小鼠对高浓度的二氧化碳的反应迟钝实验研究证明MYO1H是CO?敏感性和呼吸控制的重要基因，也是一种罕见的隐性先天性中枢性通气不足的原因。Tips针对先天性中枢性通气不足综合征(CCHS)分1型（PHOX2B）和2型（MYO1H）该类疾病的基因检测应采用PHOX2B基因动态突变检测+NGS的整体解决方案。了解PHOX2B基因动态突变导致的CCHS1型更多详情，
