专题笔谈肠道菌群功能性胃肠病的防治新靶点
中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：唐 强，曹海龙，王邦茂
作者单位：医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第2期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk020106引用本文：唐强,曹海龙,王邦茂.肠道菌群：功能性胃肠病的防治新靶点[J].中国实用内科杂志,,40(2):-.
王邦茂，医学博士、主任医师、教授、博士生导师。医院消化内科主任、天津市消化疾病研究所所长。兼任天津市卫健委内镜质量控制中心主任，天津市医学会消化内镜学分会主委，天津市医学会消化病学分会副主委，天津市医师协会副会长，国家重点临床消化专科负责人，中国医师协会消化医师分会常委，中国医师协会内镜医师分会常委，中华医学会消化内镜分会常委兼大肠学组副组长，中华医学会消化病学分会委员兼食管学组副组长。担任《中华消化内镜杂志》《中华消化杂志》《中华胰腺病杂志》《中华内科杂志》等期刊编委。
正文如下
功能性肠胃病（functionalgastrointestinaldisorders，FGIDs）是一组临床常见的通过胃肠道症状诊断的脑-肠互动紊乱疾病［1］。其较高的发病率及易反复发作的特点，严重影响了患者的生活质量，增加社会医疗负担。FGIDs症状的产生主要涉及以下机制，包括肠道菌群失调、胃肠道运动异常、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能失调以及中枢神经系统（CNS）功能紊乱［2］。人体肠道内生存着数以万亿计的肠道微生物组成了庞大的微生态系统，对宿主营养代谢、免疫发育与成熟、肠道内分泌、神经信号传导、抵抗病原体及细胞增殖和血管生成等过程都发挥着关键作用［3］。鉴于肠道菌群的多种作用，其组成与代谢功能的改变势必对人体健康产生重要影响。因肠道菌群同时作为脑-肠互动的重要环节，所以其与FGIDs发生的病理生理机制关系密切，肠道微生态的研究进展有望为FGIDs的诊断和治疗带来新的认知。本文旨在就FGIDs中肠道菌群的变化及其潜在机制和菌群干预治疗等方面综合分析肠道菌群与FGIDs之间的联系。
1 功能性胃肠病中肠道菌群发生改变
人体肠道内生存着大量的微生物，每克肠道内容物约含有个细菌细胞。其中优势菌包括放线菌门、拟杆菌门、变形菌门和厚壁菌门。健康人肠道菌群具有一定的多样性及稳定性，大量的基础研究表明FGIDs的发生往往伴随着肠道菌群组成的改变。
1.1 感染与FGIDs 幽门螺杆菌感染通常被认为与功能性吸收不良（functionaldyspepsia，FD）的发生有关。一项纳入了18个随机对照研究的系统性评价显示，根除幽门螺杆菌治疗相较于其他治疗更能改善FD症状［4］。在感染幽门杆菌毒株的患者中，消化不良的症状更加常见，并且在根除幽门螺杆菌后症状仍可能持续存在［5］。虽然现在并未证明幽门螺杆菌感染是FD的潜在病因，但幽门螺杆菌感染与FD症状有关已逐渐成为共识。除幽门螺杆菌感染外，其他的胃肠道急性感染例如沙门菌胃肠炎也与FD的发生有关。由细菌、病毒和寄生病原体引起的急性感染性腹泻后，10%～30%的患者继续出现以腹泻为主的肠易激症状。这种情况通常被称为感染后肠易激综合征（post-infectiousIBS，PI-IBS）。IBS发生的危险因素包括编码细菌识别、细胞因子分泌和肠上皮完整性的基因异常。胃肠道感染可引起肠道菌群失调，并且菌群失调的程度取决于宿主是否对病原体产生炎症反应。在炎症长期存在的情况下，菌群失调也会持续存在。
1.2 菌群变化的特征 肠道菌群失调与FGIDs的发病联系密切。一系列研究表明，IBS患者与健康对照组相比，肠腔和黏膜肠道微生物群均存在差异。IBS肠腔菌群改变通常表现为拟杆菌门的减少和厚壁菌门增加，即厚壁菌门与拟杆菌门的比值增加。IBS肠道黏膜相关菌群的变化则多表现为双歧杆菌的减少。并且IBS患者菌群的多样性、丰度及稳定性都有不同程度的改变［6］。最新的关于IBS肠道菌群变化的系统性评价研究指出，IBS相关的潜在有害菌包括变形杆菌门中的肠杆菌科细菌以及拟杆菌门中的乳杆菌科和拟杆菌属细菌丰度增加。其中肠杆菌科包含一些致病菌包括大肠杆菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌等。这些致病菌从侧面反映了IBS发病前存在的肠道感染现象。肠道炎症和动力异常也可能导致厌氧菌的减少及兼性厌氧菌（例如肠杆菌科）的增加。IBS患者肠道菌群中，被认为对IBS有保护作用肠道细菌包括双歧杆菌属和粪杆菌属细菌丰度则不同程度的减少［7］。虽然IBS患者肠道菌群较健康人而言发生改变，但是不同亚型的IBS中菌群变化的表现却不尽相同。与便秘型IBS相比，腹泻型IBS的肠腔菌群中乳酸杆菌的丰度更高。IBS的肠道菌群特征与腹泻型IBS更为相似，并显著区别于非感染后IBS患者［8］。有趣的是，并不是所有的IBS患者肠道菌群均发生明显失调，抑郁症状更严重的IBS患者肠道菌群与健康人菌群相似［9］。小肠细菌过度生长（smallintestinalbacterialovergrowth，SIBO）也被认为与FGIDs的症状相关，其具体机制并不明确。然而利用十二指肠抽吸培养诊断SIBO多反映的是厌氧菌的过度生长。SIBO阳性可能仅是饮食偏好的结果而与FGIDs的症状产生无关，并且FGIDs患者中仅有小部分存在小肠菌群失调。低纤维素、高单糖饮食可引发FGIDs相关症状，降低小肠微生物多样性，同时增加小肠通透性［10］。
大量研究揭示了FGIDs患者的肠道菌群发生变化，但肠道菌群改变在FGIDs症状产生中发挥的作用的具体机制仍需要进一步明确。
2 肠道菌群改变与FGIDs发生的机制
肠道微生物群及其代谢产物通过影响肠道通透性、黏膜免疫功能、肠神经系统活动、下丘脑-垂体-肾上腺轴和疼痛调节从而改变肠道功能。肠道菌群失调参与FGIDs的主要病理生理机制包括增加肠道渗透及内脏高敏感性、改变肠道动力和激活免疫反应。
2.1 肠道菌群失调引起肠道渗透性增高 IBS患者中存在的上皮屏障功能受损与低级别黏膜炎症和免疫激活有关。对16项研究的系统回顾强调了肥大细胞和淋巴细胞作为IBS患者级别炎症反应的主要细胞成分的潜在作用［11］。抗生素诱导的菌群失调可增加肠道肥大细胞数量。肠道上皮附近的肥大细胞促进肠细胞基底外侧PAR-2受体激活，导致肠道上皮细胞之间的紧密连接的重新分布并增加了对大分子的通透性。肥大细胞激活后释放的其他介质，如组胺、凝乳酶和前列腺素D2，调节上皮细胞氯离子和水的分泌和渗透性［12］。上皮渗透性增加致使细菌浸润增多，促进炎症因子的合成和释放进一步加重炎症反应，更多细菌成分和相关抗原经血液迁移至远端器官和系统（如CNS）发挥作用。
2.2 肠道菌群失调与内脏高敏感性相关 肠道菌群可以影响多种与痛觉及其信号传导有关的因素，如迷走神经、细胞因子的产生、皮质酮的分泌、短链脂肪酸和微生物代谢产物的释放。无菌小鼠的实验证明某些共生菌对于疼痛敏感性的产生是必要的［13］。通过从常规小鼠到无菌小鼠的菌群移植重建正常菌群也证明肠道菌群对恢复肠道感觉神经元的正常兴奋性起重要作用［14］。移植IBS患者菌群的无菌小鼠出现类似IBS症状，例如对结肠扩张刺激的敏感新增高［15］。抗生素能改变小鼠固有的黏膜免疫系统，减轻腹腔注射辣椒素和醋酸引起的内脏疼痛反应。然而，在成年大鼠的早期接触抗生素也会增加内脏的敏感性，这表明在特定的生命时间窗内诱导的微生物群的改变对疼痛敏感性的发展至关重要［16］。这种与内脏高敏感性之间的密切联系让肠道菌群成为治疗FGIDs相关内脏痛的新靶点。
2.3 肠道菌群影响肠道动力 肠道微生物群及其代谢产物可通过影响肠神经元、神经胶质或肠肌层巨噬细胞等多种途径来影响胃肠道运动。缺乏肠道菌群的无菌小鼠与野生型小鼠相比其胃排空时间和肠道运输时间增加。移植无特定致病菌小鼠的肠道菌群以正常化无菌小鼠肠道菌群，发现小肠的移形复合运动和肠道运输时间随之恢复正常［17］。细菌发酵的最终产物也会影响肠道运动。例如，胃肠道微生物群产生的趋化肽可刺激肠神经系统和初级传入神经，而细菌内毒素脂多糖可能通过刺激肠神经系统和肠平滑肌收缩促进肠运动障碍。肠道微生物发酵食物来源的多糖产生的短链脂肪酸（SCFAs）可以通过诱导色氨酸羟化酶1表达来增加肠道内5-羟色胺的释放［18］。5-羟色胺是一种神经递质和激素，具有多种生物学功能，包括调节肠道分泌和运动。我们通过将便秘患者肠道菌群移植给小鼠证实，菌群失调可上调肠道5-羟色胺转运体表达，进而增加肠道5-羟色胺的摄取和分解，抑制肠道运动［19］。另外特定的肠道微生物与肠道动力存在直接联系。放线菌、拟杆菌、乳球菌和罗斯氏菌与肠道运输时间增快相关，而粪杆菌与肠道运输时间减慢相关［20］。
3 肠道菌群干预治疗FGIDs
众多证据显示了肠道菌群改变参与了FGIDs发生。因此，对肠道菌群的干预是治疗FGIDs的重要环节。
3.1 抗生素 抗生素通过调节菌群失调显示出了对FGIDs具有一定的疗效。新霉素最初被用来改善IBS患者中小肠细菌过度生长，但其应用受到副反应的限制。利福昔明作为一种口服的广谱抗生素，因其不可吸收、副反应小及细菌耐药风险低等优点逐渐受到青睐。通过使用利福昔明恢复微生物多样性可使细菌发酵减少和IBS临床症状减少［21］。动物研究表明，利福昔明可改善慢性应激引起的黏膜炎症、肠屏障功能损害和内脏痛觉过敏。利福昔明已被食品药品管理局（FDA）批准用于成人腹泻型IBS的治疗。
3.2 益生菌与益生元 益生菌是通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。一项纳入32个随机对照试验涉及例患者的系统性评价显示，以cfu/d的剂量使用罗斯乳杆菌（LReuteri）DSM可有效缓解婴儿的肠绞痛［22］。多项随机对照试验表明，鼠李糖乳杆菌在治疗IBS上也显示出一定的疗效［23］。动物实验也证实鼠李糖乳杆菌上清液可提高IBS大鼠5-羟色胺转运体表达［24］。耶鲁、哈佛研讨会“益生菌的应用共识意见"也推荐使用婴儿双歧杆菌、VSL#3等益生菌治疗IBS［25］。益生元是食物中未被消化的成分，可刺激有益于人类健康的细菌——益生菌的生长或活性增强益生菌的效果。
3.3 菌群移植 菌群移植通过将健康人菌群移植给患者重建其肠道菌群稳态以改善FGIDs相关症状。随机双盲试验表明，菌群移植可增加IBS患者肠道菌群的多样性并对患者临床症状有积极影响［26］。菌群移植在治疗便秘上也显示出一定的疗效。但粪菌在菌群移植中的作用是有争议的，因为用于保护粪菌不被冻结的甘油也有通便作用［27］。
4 结语
肠道菌群通过多种机制参与FGIDs的发生发展。肠道菌群失调，一方面改变肠道功能引起FGIDs，可能是FGIDs的重要病因；另一方面，疾病状态也可能进一步促进了肠道菌群的失调。肠道菌群失调与FGIDs发病的因果关系需要更深入的研究。了解肠道菌群与FGIDs确切联系也为未来个性化的菌群干预提供可能。
参考文献（略）
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