会议年国际周围神经病年会纪实

年6月21日—26日，国际周围神经病年会在美丽的意大利小城热那亚举行。这次会议无论从举办规模，参会人数和会议内容都较往届有很大的提升，云集了周围神经病研究领域的各国顶尖基础与临床科研人员，围绕遗传性、炎症性和糖尿病性周围神经病三个主要领域，就发病机制、临床表现、特别是临床试验方面的进展进行了深入的交流和探讨。

腓骨肌萎缩症的基因检测技术仍然是研究的热点。目前已发现CMT的明确致病基因有90余种，且每年仍有新的基因不断出现。随着二代测序技术、全外显子测序技术的普及，基因诊断的阳性率不断提高，意大利一项基于个家系的调查发现，目前基因诊断的阳性率可以达到60%，剩余40%的患者仍未得到明确的诊断，说明仍有很多新发致病基因有待发现，同时，非编码区变异或结构变异也有可能存在，必要时需做全基因组测序来进一步明确。另外，腓骨肌萎缩症患者往往临床异质性较大，相同的致病突变可以出现临床表型的巨大差异。以CMT1A为例，患者的发病年龄和病情轻重程度差别很大，提示协同基因或环境因素可能对基因表达产生重要影响。澳大利亚一项GWAS研究纳入了名CMT患者，分别来自于个家系，其中PMP22阳性患者为例，按病情严重程度分为例严重的和名较轻的患者，GWAS结果显示SIPA1L2基因可能为CMT1A的调节基因，它参与髓鞘形成，体内敲除SIPA1L2基因可以导致PMP22表达下降。此外，环境因素和基因的共同作用也越来越受到重视。基因治疗在早期开始往往比后期取得更大的效果，可能的因素包括炎症加重CMT的临床表现。研究发现CMT1（PMP22,MPZ,GJB1）为主的动物模型中，炎症巨噬细胞的反应明显增加，导致基因突变基础上的周围神经脱髓鞘和再生进一步加重，而成纤维细胞分泌的CSF-1作为巨噬细胞的重要活化因子，对它的抑制可以降低炎症反应的形成，达到治疗的目的。未来的基因研究方向很可能是建立在单基因、多基因和环境因素三个支点上，分析不同权重后综合表现的结果。

本会议报道的新发基因或致病突变包括JAG1基因，这个基因可以引起CMT2和声带麻痹，纯合突变SR的小鼠出现胚胎期致死性病变，机制可能与Notch的信号系统引起神经发育和可塑性的改变相关；Nfase和NF的致病突变可以引起严重的中枢神经和周围神经脱髓鞘性疾病，出现先天性婴儿肌张力低下、运动发育迟滞等现象。RFC1的重复突变是晚发性共济失调的最常见病因。

本会议的大量研究与CMT的发病机制相关，如CMT在自噬方面的作用逐渐受到重视：在髓鞘形成过程中，正向（Egr2.SOX10）和逆向（c-Jun,Notch,Sox10）的调节机制非常关键。在Nae1cKo的小鼠中出现严重的髓鞘形成障碍，c-Jun表达大量增加，一般是通过泛素家族的结合作用进行降解，如果结合作用降低，则过量蛋白的降解出现异常；HSPB1的机制除了分子陪伴和轴浆转运外，自噬也是一个可能的作用机制。另外，一些常见致病基因的潜在新发致病机制也有报道，比如MPZ是引起CMT1B、CMT2I和DSS的基因，主要编码髓鞘蛋白零，位于髓鞘的致密部，它的突变可以引起糖基化的改变，如TM引起无糖基化比较常见，而一部分突变如D61N可以由于功能获得而形成高糖基化，目前学者已完成了第一个高糖基化模型动物D61N的建立，并且使用抑制糖基化的药物在体内实验中取得了很好的疗效，还有TRPV4基因，既往的研究认为它是钙内流增加导致的TRPV4表达增加所致，而近期的研究认为TRPV4和RchO也影响了细胞骨架的重塑。

在CMT治疗的研究中，利用患者自身的成纤维细胞建立多能干细胞（iPSC）后，再诱导为神经元是建立细胞模型的有效方法，目前已建立的iPSC细胞系包括HSPB1,MFN2,GDAP1等。CMT1A型的药物试验目前在进行的是PXT,这是由纳曲酮、山梨醇和巴氯芬组成的复合制剂，是目前在临床试验中唯一证明有效性和安全性可达15个月的药物，试验目前仍在进行中。

家族性淀粉样周围神经病目前在治疗方面有较大的突破：（1）国际多中心、随机、双盲的III期临床试验—反义寡核苷酸（inotersen）mg皮下每周注射1次，连续65周，观察在3周、35周、66周Qol-DN临床评分有明确持续的改善；（2）Paterisian在III期临床试验研究中的效果也持续了13月，患者大多取得有效的功能评分的改善，目前观察仍在进行中。

关于炎症性周围神经病，目前核磁影像学已经广泛应用于周围神经，特别是炎症性周围神经病的诊断。一项比较TST和臂丛MRI在诊断无传导阻滞的MMN中的研究显示这两种方法可以互相补充，提高诊断的敏感性。意大利学者对名CIDP的诊断进行了随访，其中符合EFNS的诊断标准的是82%,另外18%可以通过CIDP中的五项辅助检查来辅助诊断，分别为脑脊液蛋白升高、神经影像学、异常的感觉神经传导速度、神经病理、免疫治疗有效，其中最敏感的方法为脑脊液和感觉神经传导。抗体检测在CIDP中很有必要，荷兰的一项研究对名患者中的79名进行了抗体检测，其中NF-阳性的患者为7例，CNTN1阳性的患者为5例。CNTN1阳性的部分患者对一线治疗效果欠佳，对利妥昔单抗有效。会议还报道了CASPR-2抗体阳性伴有GBS表现和恶性肿瘤的病例。治疗方面，日本在进行eculizumab在急性GBS中的有效性和安全性的I期观察（JET-GBS）。Eculizumab是一个单克隆抗体，可以与补体C5结合，阻止MAC的活化。临床试验的结果显示eculizumab可以阻止病情的发展，特别是对于GQ1b阳性的GBS效果更好。

糖尿病神经病的领域也涉及了糖尿病的中枢神经系统损害，通过颅脑DTI、功能磁共振可以观察到糖尿病患者出现颞叶内、前扣带回、额叶和白质的功能异常，可能与糖尿病患者的认知功能下降相关，而与淀粉样血管病无关，DM的认知障碍治疗应针对病因进行治疗。另外，糖尿病周围神经的小纤维病变中，有很多与炎性因子相关，如IL-6、TNF-a的水平一定程度反应了糖尿病痛性周围神经病的发生和严重程度。糖尿病周围神经病的研究带动了小纤维病的发展。目前很多学者将小纤维病单独进行基因的筛查和机制的探讨，比如SCN9A，10A，11A是小纤维病的最常见的致病基因，小纤维病的电生理检查，尤其是急性期可以无周围神经传导的异常，激光诱发电位和热接触诱发电位是有益的补充。

本次年会既体现了周围神经研究的前沿性，又兼顾了相关领域知识的全面性。从周围神经的自主损害、急性和慢性疼痛的机制、线粒体疾病的回顾、基因筛查的方向和进展、治疗取得的成绩和不足等多个方面提供了非常好的学习机会，中国的研究内容也日趋增多，壁报和发言都很踊跃，但我们在基础领域的研究相对薄弱，希望以后在每年一度的国际周围神经病年会上，能吸引更多的年轻科研工作者，在国际盛会上展现我们应有的水平和风采。

医院神经科主任，世界卒中组织（WSO）董事会成员、中华医学会神经病学会委员兼秘书长、中华医学会神经病学会肌电图与临床神经生理学组副组长。

医院神经科副主任医师，中华医学会周围神经病分会委员。

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丁慧鑫

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