酒精相关性周围神经病之二
上一期我们介绍了酒精相关性周围神经病的发病率、临床特征、以及相关检查，我们知道慢性酒精成瘾相关的周围神经病发病率大约为46.3%，临床上缓慢起病，逐渐进展数月或数年，几乎总是累及下肢多于上肢，且从远端开始。通常起病表现为感觉症状，包括感觉异常，麻木和振动觉障碍，深感觉减弱，运动症状也会发生但少见，多表现为力弱；今天，我们继续学习英国圣费尔德大学的ThomasJulian教授等撰写的年11月发表于《JournalofNeurology》杂志的《Alcohol-relatedperipheralneuropathy:asystematicreviewandmetaanalysis》。酒精相关周围神经病的危险因素：1.酒精摄入：毋庸置疑，已经有几位作者研究证实，酒精摄入与周围神经病发病明确相关。Wetterling等调查在长期酗酒者中（例），根据饮酒模式分组，偶尔饮酒组，经常过量饮酒组并常常醉酒（超过1次/周），和持续饮酒组。这项研究证实了相较于偶尔饮酒者（11.3%），在持续和经常大量饮酒者（29.6%和29.9%）中周围神经病变有着较高的发病率。另有Vittadini等进行的另一项研究发现酒精摄入时间长是发生周围神经病的最重要的危险因子，这表明在一个相对较短时期的酒精滥用（1-5年）主观感觉症状会发展，但是严重的多神经病变往往发生于酒精滥用之后的10年以上。Ammendola等比较了酒精成瘾伴或者不伴神经病变的病例来识别危险因素，在这项研究中发现的那些合并周围神经病的增长的酗酒周期，和较高的全生命周期的饮酒总量（TLDE）。全生命周期的饮酒总量是增加周围神经病频率的常见因素，这在6项进一步研究中得到了证实。一项由Angelink等主导的研究也报导了神经病变和酒精成瘾周期的相关性，以及神经病变和年龄增加的相关性。2.性别：一些作者证实，在性别和酒精相关性神经病变的危险因素之间有显著的相关性。在几项研究中，包括由Vittadini等进行的一项大型研究，已经发现男性发病率的增加。Behse教授和他的团队却发现女性更容易罹患严重的神经病变，同时，男性代表了更多轻症病例，这是基于小样本的研究。这些研究没有校正酒精的消耗量。3.遗传学：Rosler等调查了HLA分布与酒精中毒对身体影响的关系，包括多神经病变，研究表明了酒精相关性神经病变和一个特殊的HLA型之间没有关联。Masaki和团队调查家族史与酒精性神经病变的危险因素相关联。Ammendola等证实那些酒精滥用合并神经病变的病人与不合并神经病变者相比较，具有家族史者占有很大的比例。然而，家族史和神经病变之间的关系也一直饱受争议，遗传或者环境因素对酒精性神经病变的作用尚不明了，尽管作者们认为可能遗传基因作为风险因子与周围神经病的进展相关。4.酒精摄入的类型：Vittadini及其团队发现饮酒的类型与神经病变之间具有相关性；这项研究也证实了引用葡萄酒者与引用啤酒或烈酒的人相比较神经传导研究的障碍越重。作者指出，这可能源于其他类型酗酒者相比，葡萄酒可能较其他酒类具有更多毒性杂质。5.营养不良的作用：已经有多位作者表明营养不良与酒精相关神经病变的发病机制相关。大多数关于营养与神经病变相关性的研究集中于硫胺素缺乏作为病原学因素，利用了现存的脚气病的相关知识。由Koike等进行了一项有趣的研究，比较了硫胺素缺乏神经病变的病人临床和病理学特征。这项研究表明，酒精相关性神经病变和硫胺素缺乏性神经病在临床和病理学上是存在差异的。研究也表明了酒精性神经病的临床病理学特征是一致的，但是变化会发生在是否伴随的硫胺素缺乏。尤其，酒精相关性神经病变表现为缓慢进展、感觉为主的症状，而当硫胺素缺乏引起急性进展（1个月内进展56%）首先累及运动为主的症状，尽管存在更多的变异和表现形式并包含感觉为主的病例。通过腓神经活检，发现酒精性神经病变表现为大量小纤维的丢失，存在硫胺素缺乏神经病变者常见髓鞘不规则以及节段性脱髓鞘及髓鞘再生。在同时存在硫胺素缺乏和饮酒过度的病人中，临床表现和活检特征包括临床病理学特征的谱系。6.肝功能障碍的作用：曾有几位研究者提到过慢性肝功能障碍与神经病变的关系。这导致一些作者推测，肝功能障碍，尤其是肝硬化，也许对于酒精相关的周围神经病变的发生机制是非常重要的。Zambellis等发现酒精成瘾者中多发神经病明显与肝功能障碍有关。也有研究者发现肝病和慢性酒精成瘾者多发神经病之间有着显著的相关性。当然，也有一些研究者得出了阴性的结论。有两个小样本的研究比较了伴或不伴酒精性肝病的周围神经病变的发生率，其中一项研究发发现了与不伴酒精性肝硬化者相比较，伴有酒精性肝硬化者神经病变的发生率是更高的，但是没有发现显著性差异。肝功能障碍和酒精毒性都可能独立引起神经病变，而且两者之间常有重叠。合并肝功能障碍也可能是酒精相关周围神经病的一个危险因素。7.活检所见：有多项研究提供了病人腓神经活检或者皮肤活检的资料。一些主要的研究报导了轴索变性，还有脱髓鞘和髓鞘再生的发现。酒精相关性周围神经病以严重的有髓纤维的丢失为特征，资料还证明酒精相关神经病变同时存在大纤维和小纤维的丢失，尤其是小纤维。还有两项研究评估了表皮神经纤维的密度，均提示下肢远端神经纤维密度降低。8.感染的作用：部分研究也通过细胞免疫组织化学染色观察了活检样本以及血液的组织学检查，Micha?owska-Wender等检测了酒精相关性神经病病人的血清炎性细胞因子，作者们还检测了肿瘤坏死因子（TNF-α），单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）,以及细胞因子GRO-α。在病人和对照组血清中未发现TNF-α和MCP-1的明显差异，然而，GRO-α在酒精相关多神经病的患者中有着较高的水平。GRO-α的作用不甚明了，而且，它对于阐明酒精相关神经病的机制也作用甚微。9.氧化应激的作用：CML是累积氧化应激的标记物，曾有研究者通过免疫组化的方法标记这类病人合并各种多神经病变的腓神经中CML的定位。结果发现在酒精相关多神经病患者的腓神经的神经束膜中存在CML。但是有关氧化应激的机制还鲜有证据进一步支持，也恰恰说明针对病变的病理生理过程还需要更多的研究。疾病的管理：1.戒酒：Hawley等追踪了酒精相关性神经病变的11位病人，他们开始戒酒并开始正常饮食。几天后病人的感觉症状得到了改善，并且数周或数月后病人的肌力也得到了改善，但是大多数严重病例直至2年仍不理想。对于那些存在足部持续轻微振动觉或针刺觉缺失或踝反射消失的对称性神经病变的病人并没有得到彻底的解决。2.维生素：Peters等进行了一项多中心随机双盲安慰剂对照的研究，比较了两种B族维生素制剂治疗伴有感觉症状和体征的酒精相关性多神经病变的效果（n=）。其中一种制剂包含VB1、B2、B6、B12，另一种新型制剂还包括VB9（叶酸）。研究从开始治疗观察6-12周，至12周时，与安慰剂相比，两组维生素制剂均显示出效果。两组的两点辨别觉、足趾的振动觉和痛觉过敏在6周和12周时均呈现出显著的改善，同时膝反射、跟腱反射在12周时两组与安慰剂相比也有明显改善。原有制剂和新型制剂两组之间没有显著性差异。这项研究证明这样的制剂治疗酒精性多神经病是有效的，添加叶酸未见明显获益。最后结论：1.酒精相关性周围神经病是常见的，见于44%的慢性酒精成瘾病人，10%表现为多神经病变，并伴有症状和体征。借助神经传导研究检查可以在酒精成瘾者中发现亚临床神经病变，且发生率较高。2.酒精相关性神经病变中疼痛的发病率为42%，尽管数据来源基于小样本研究，但仍提示酒精相关性神经病变至少是痛性神经病变之一，还需要更多临床研究和实践更加仔细地检测和描述神经病变的症状。3.酒精相关行周围神经病首先是一种轴索性，长度依赖性感觉运动神经病，且感觉受累为主。4.全生命周期的饮酒总量（TLDE）目前是进展为酒精相关性周围神经病最确定的危险因素。其他危险因素包括酒精摄入的类型、酒精成瘾的家族史，男性，以及ALDH2基因突变等。5.一些作者证实肝功能障碍和营养障碍，尤其是硫胺素，是酒精相关神经病变病理过程的核心。其他一些危险因素例如酒精的神经毒性也可能与神经病变独立相关，但尚需更多研究的证实。6.少有文献针对酒精相关性神经病变给出最佳的治疗手段。补充维生素目前在治疗方面有着最好的证据。7、NCS是确定周围神经病及其严重程度的较好方法，常规使用上下肢NCS作为病人的周围神经病的诊断手段是推荐的。8.对于酒精性神经病变中小纤维病变的发病率目前还少有研究，这可能是未来研究的焦点。（终）文献来源：ThomasJulian·NicholasGlascow·RubiyaSyeed·PanagiotisZis，Alcohol-relatedperipheralneuropathy:asystematicreviewandmetaanalysis，JournalofNeurology，9November.（部分图片来源于网络）阿蔺
