未来已来布比卡因脂质体与外周神经置管或添
海军医院
肩部手术，特别是肩袖修复术（RCR），对患者来说是非常痛苦的经历。肩袖修复后的持续疼痛会降低患者满意度、影响患者康复，所以疼痛控制对于术后康复至关重要。肌间沟臂丛神经阻滞一直是控制各种肩部手术疼痛的有效手段。但单次肌间沟阻滞（ISB）缓解疼痛的持续时间非常有限。本周带来一篇发表在《CurrentOpinionofAnesthesiology》的综述，讨论了三种有前景的延长肩部手术患者镇痛时间的方法：1.连续肌间沟阻滞；2.单次神经阻滞时，局麻药中添加佐剂；3.在外科术野或阻滞时使用布比卡因脂质体。一.连续肌间沟阻滞：
与单次阻滞相比，连续肌间沟阻滞可以减少肩部手术后的疼痛评分和口服阿片类药物需求，明显改善肩关节置换术后早期的被动活动范围，缩短住院时间。研究报告：与单次阻滞（或无神经阻滞）相比，术后连续输注，术后7天的疼痛评分更低。但该技术存在一些缺点。由于局麻药对膈神经和喉返神经的影响，呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑并不罕见。导管渗漏、感染、移位、导管尖端远离神经以及其他技术问题也会发生。在一项对例肌间沟导管针头放置情况的回顾性分析中，34％的患者有呼吸困难、上睑下垂、声音嘶哑、吞咽时咳嗽或麻醉效果不足。许多研究人员在寻求保持术后镇痛的同时减少ISB和导管对膈神经影响的方法。如：将穿刺靶点“沿神经丛向下”移至锁骨上区，阻滞臂丛上干和锁骨上臂丛，可将单侧膈肌麻痹减少到5%-9%。同时，肩胛上神经支配肩关节大部分的感觉，单独阻滞此神经可以使对膈肌的影响最小化，同时提供良好的术后镇痛作用。在一项随机对照试验（RCT）中比较了放置在肌间沟、锁骨上和肩胛上部位的导管，发现对膈肌功能影响最大的是肌间沟导管，最小的是肩胛上神经导管。二.单次神经阻滞时局麻药中添加佐剂:已有多种佐剂用于ISB，目的是优化镇痛、延长阻滞时间并促进术后恢复。这些药物还可以最大程度地降低神经毒性，有助于减少围手术期阿片类药物使用。1.肾上腺素：肾上腺素通过收缩局部血管来延长局麻药持续时间减少全身吸收。2.右美托咪定：右美托咪定是一种纯粹的α-2肾上腺素受体激动剂，对α-2受体的选择性是可乐定的8倍。右美托咪定在周围神经阻滞中的作用机制可能直接归因于α-2A激动作用。该药还能增强利多卡因的局麻作用，维持神经元超极化状态防止复极化，阻止神经冲动的传播。有RCT报道，将50例RCR患者随机分为单纯布比卡因组或布比卡因复合右美托咪定组（μg）。右美托咪定组术后48h的VRS评分较低；平均阻滞时间为12.7h，而对照组患者为9.4h。18项临床试验的荟萃分析发现：在ISB的局麻药中加入右美托咪定可使镇痛时间平均延长分钟。在接受罗哌卡因ISB的患者中，静注右美托咪定将镇痛时间延长了4.2h。在一项比较研究中，60名患者随机接受添加0.5μg/kg右美托咪定或8mg地塞米松的罗哌卡因ISB。与单独使用罗哌卡因相比，添加佐剂后阻滞持续时间均延长，但地塞米松组更明显（22.4hvs.19.3h）。3.地塞米松：地塞米松可抑制C纤维传导。地塞米松可以将0.5％罗哌卡因和0.5％布比卡因的ISB镇痛时间延长至22h以上（其单独使用时中位镇痛时间约为11.8h-14.8h）。肩关节镜检查时，8mg地塞米松可将布比卡因ISB感觉阻滞中位时间延长约分钟，运动阻滞中位时间延长约分钟。在一项RCT中，相同剂量地塞米松分别加入布比卡因和外周静脉，前者使镇痛中位时间延长3.5h，而阿片类药物消耗、患者满意度和疼痛评分则没有差异。在另一项RCT中，将例接受肩关节镜手术的患者随机分为四组，分别静脉注射或神经周围输注地塞米松4mg或8mg，所有患者均接受30ml0.5％布比卡因ISB。与静脉内给药相比,神经周围地塞米松给药将ISB持续时间延长了2h，但4mg和8mg剂量之间未发现明显差异。Albrecht等人研究了罗哌卡因与地塞米松的剂量——反应关系：20ml0.5％罗哌卡因复合不同剂量地塞米松（0mg、1mg、2mg、3mg或4mg地塞米松）行超声引导ISB。地塞米松每增加1mg，镇痛时间会剂量依赖性延长，在接受4mg地塞米松的患者组，镇痛时间延长至分钟。在对33个试验的meta分析中,研究者评估了地塞米松作为臂丛神经阻滞佐剂时的疗效，发现其加入长效局麻药后，阻滞时间平均延长8小时。4.丁丙诺啡:阿片类药物丁丙诺啡可以通过激动μ受体、拮抗κ受体发挥镇痛效应。该药物可通过阻止突触传递来充当局部麻醉剂，在周围神经注射部位可能具有一定程度的局部μ受体激动作用。年的一项RCT中，将名肩部手术患者随机分为四组：罗哌卡因、罗哌卡因复合75mg可乐定、罗哌卡因复合8mg地塞米松、罗哌卡因复合mg丁丙诺啡。各组患者之间的镇痛持续时间、阻滞起效时间和总感觉/运动阻滞持续时间无明显差异。三.布比卡因脂质体:
年FDA批准布比卡因脂质体用于手术后镇痛,。年该药获批用于肌间沟臂丛神经阻滞。该药刚注入时约3％的布比卡因以游离形式存在，推测与细小的神经末梢结合，其余大约在72h内从脂质体中缓慢释放。
荟萃分析发现：将布比卡因脂质体或标准布比卡因注入肩关节周围，术后24h和48h的视觉模拟评分（VAS)、48h内阿片类药物的需求量及住院时间二组无差异。年一项非盲随机试验中，研究者比较了单次ISB与布比卡因脂质体术野浸润的镇痛效果：术后8hISB组VAS较低,术后16h二组VAS接近，术后24h布比卡因脂质体组VAS较低。术后24h内阿片类药物的需求量两组相似。同一组研究人员一年后进行了一项随机试验，比较ISB与ISB复合布比卡因脂质体浸润。发现术后24h内单独接受ISB的患者阿片类药物的需求量较低,术后72h两组VAS相似。作者认为:全肩关节置换术（TSA）后，与单纯ISB相比,术野注射布比卡因脂质体未能增加术后镇痛效果。
另有荟萃分析比较TSA中术野布比卡因脂质体浸润与单次或连续ISB。发现术后24、48h疼痛评分无差异，阿片类药物需求量相当。接受布比卡因脂质体治疗的患者术后4h疼痛评分更高，但是ISB引起的并发症更多（主要是呼吸问题）。年一项回顾性分析中，研究者比较TSA中布比卡因脂质体浸润与连续ISB。发现术后24h、2周疼痛评分相似，但最初24h内接受布比卡因脂质体治疗组患者阿片类药物需求量更高。连续ISB的并发症发生率更高（多数与膈肌轻瘫有关），导管的使用成本增加了近五倍。同年的一项随机试验中比较了TSA中布比卡因脂质体与ISB，发现手术当天布比卡因脂质体组VAS较高，连续ISB组患者对阿片类药物的需求显著下降。总之，与单次ISB相比，布比卡因脂质体浸润对早期疼痛控制较差，但后期镇痛效果相当或更好。
近期的几项临床研究显示布比卡因脂质体配伍单次ISB的临床表现更佳。与没有阻滞的患者相比，接受ISB联合布比卡因脂质体的患者，肩关节镜术后疼痛较轻、阿片类药物需求较少。布比卡因脂质体这种新的应用模式尚需更多临床研究验证。
结论:
与十几年前相比，对于肩部术后10–12h单次神经阻滞作用消退产生的严重“反跳痛”，麻醉医生有很多新的应对措施。持续输注局麻药并不是一项新技术，但是导管材料的进步使得持续输注效果更佳精准稳定。地塞米松和右美托咪定两种佐剂已被充分证实可以延长单次ISB镇痛时间。值得一提的是，以前仅用于术野注射的布比卡因脂质体，已获批用于ISB，并在术后48h表现出显著的镇痛效果。良好的疼痛管理会改善患者术后康复质量，减少术后阿片类药物的过度使用。
骨麻征途的点评：
肩部手术往往伴随严重的术后疼痛，疼痛管理质量影响患者康复结局。遵循多模式镇痛原则，临床医生追求安全、稳定的镇痛选择。本文分享了三种有前景的延长肩部术后镇痛时间的方法（1.连续肌间沟阻滞，2.单次神经阻滞复合佐剂，3.布比卡因脂质体），并附上丰富的临床研究结果以飨读者。前两种方法已有较多报道，第三种方法——布比卡因脂质体（EXPAREL）这一被寄予厚望的新产品，近年在外周神经阻滞中的安全性及镇痛效果的研究成为热点，全球范围的Ⅲ期临床试验也在进行中，以期扩大适应症及适用人群。
EXPAREL作为长效缓释布比卡因的新型制剂，应用多囊脂质体技术，不需导管或其他设备，容易稀释注射。多囊脂质体内进行内部融合和分裂这种特殊的结构可以使内化的药物延迟释放，避免全身血浆中毒性药物浓度过高并维持持续稳态释放。此点有利有弊——新剂型降低毒性风险的同时，提示我们临床可能需要合用其他药物弥补术后早期这一短时镇痛缺口。
由于EXPAREL目前尚未成为临床中常规的镇痛方式，其应用的方式、方法等临床标准有待探讨。EXPAREL能否作为一种混合液成分加强其他镇痛药物的效果？与多种常用镇痛方法联合应用的镇痛效果是否有协同作用？是否如本文标题所述“未来已来”？需要更多时间更多深入研究来验证。
（编译：吉青青；点评：何星颖）
（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）原文链接：OrebaughStevenL,DewasurendraAnu,Hasthefuturearrived?Liposomalbupivacaineversusperineuralcathetersandadditivesforinterscalenebrachialplexusblock.[J].CurrOpinAnaesthesiol,,33:-.
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