慢性砷中毒导致的双侧对称性进行性视神经病
慢性砷中毒导致的双侧对称性进行性视神经病变
ClinicopathologicalCorrelates:ChronicArsenicToxicityCausingBilateralSymmetricProgressiveOpticNeuropathy
神经眼科杂志（JournalofNeuro-Ophthalmology）---最新上线一篇Clinical-PathologicalCaseStudy的文章----《ClinicopathologicalCorrelates:ChronicArsenicToxicityCausingBilateralSymmetricProgressiveOpticNeuropathy》---PaulFreund,etal:JournalofNeuro-Ophthalmology文章来自多大（加拿大多伦多大学）医学院眼科和视觉科学系、医学影像系、医学实验中心；加拿大多伦多瑞尔森大学生物医学工程系团队。附文章中病例讨论部分精彩发言：Drs.FreundandMargolin（眼科，病例汇报）：
第一部分病史：
一名71岁男性因双眼缓慢进行性视力下降转至我中心进行评估。既往有高血压和房颤史；曾经因克罗恩结肠炎引起的出血性结肠炎，行远端结肠切除术。患者有先天性色觉障碍，无其他眼科疾病病史。常用药物包括地高辛、雷米普利和比索洛尔。曾经服用过胺碘酮，但该药在双眼视力下降前就已经停用。无相同疾病家族史。
查体：最佳矫正视力右眼为20/80，左眼为20/60。瞳孔对光反应灵敏，RAPD（-）。Humphrey全自动视野仪（视标24-2）显示黄斑中心凹敏感度不对称性降低（右眼为27dB，左眼为9dB）。眼底检查未见视神经肿胀或苍白；OCT中视乳头周围视网膜神经纤维层（RNFL）也未见异常。患者存在可疑的黄斑中心凹颗粒增多，但一位视网膜疾病专家认为属正常范围内。患者眼球运动及其他神经系统检查未见异常。
第二部分病史（1年后）：
1年后该患者再次来院进行视觉评估。右眼中心视力略有提高至20/50，而左眼下降至20/。瞳孔反应灵敏，RAPD（-）。复查OCT显示RNFL无明显变化。
此次给予患者进行了更为全面的检查进行病因学诊断。包括：头颅和眼眶的MRI检查；血常规、血沉、C反应蛋白、抗核抗体谱、感染及传染病系列、血管紧张素转换酶、维生素B12和叶酸等。同时还对患者进行了3种最常见的Leber遗传性视神经病变（LHON）突变的基因检测。
除轻度白细胞减少（3.19*/L[正常值3.5-10]）和血小板减少（96*
/L[正常值-]）外，其他检验未见异常。多点视网膜电流图（mfERG）显示中心30°范围内波幅降低。就此咨询了另一位视网膜疾病专家，他认为由于受患者视力及固视能力影响，这一mfERG结果并不可靠。视觉诱发电位未查。
Dr.Alshafai（医学影像）:
头颅和眼眶的核磁共振显示视神经形态正常，未见视神经管管径减小，未见明显视神经病变。
Drs.FreundandMargolin（眼科，病例汇报继续）:
第三部分病史（再来一年）：
在接下来的一年里，患者视力仍然进行性下降；右眼视力20/，左眼视力为数指；其他方面的神经眼科查体无变化。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测的视神经脊髓炎（NMO）抗体为阴性。复查头颅及眼眶核磁共振，以及脊髓增强核磁共振均未见异常。
第四部分病史（再加4年）：
在失访4年后，患者因视力进行性下降再次转至我中心进行视觉评估。右眼视力下降至20/，左眼视力为数指。瞳孔对光反应灵敏，RAPD（-）。眼底：黄斑中心凹反射正常，未见视网膜色素上皮改变。视野检查显示双侧中央暗点以及中心凹敏感度降低（图1）。
图1患者视野
尽管OCT显示视乳头周围RNFL的平均厚度没有变化，但颞侧RNFL开始变薄，提示乳斑束可能的轴突丢失；双眼黄斑神经节细胞复合体明显变薄，视网膜外部结构和椭圆体带均正常（图2）。
图2患者OCT结果
再次复查血常规、血沉、C反应蛋白、抗核抗体谱、感染及传染病系列、血管紧张素转换酶、维生素B12和叶酸等检测；除了持续性白细胞减少(2.30*/L)和血小板减少(91*/L)外，同样未见异常。采用基于细胞的检测方法（CBA）检测NMO和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体均为阴性。头颅、眼眶和脊髓核磁共振增强扫描再次未见异常。
结合患者病史，此次对其进行了血清重金属（砷、镉、铅、汞和锌）的检测。出乎意料的是（原文：Unexpectedly），发现砷水平非常高（nmol/L[正常值范围0-50.7]），铅水平轻度升高（0.28mmol/L[正常值范围0-0.10]）。1个月再次复查同样显示血清砷水平极高，血清铅水平轻度升高。尿砷和尿铅水平在正常范围内。与公共卫生官员就其结果进行会诊，他们认为轻微升高的铅水平与其临床症状无关。患者伴侣的血清重金属水平正常。
再次进一步询问病史，患者否认其曾因职业或爱好接触过坤（包括可能受砷污染的物料，如彩色玻璃、颜料、纺织品、纸张、金属粘合剂、木材防腐剂、弹药或烟草等）。否认服用任何补充剂，特别是任何从海外订购的营养补充剂或维生素（可能的砷中毒来源）。
在进一步追问其爱好时，患者说：在过去的28年里，几乎每个周末都会独自去一个偏远的乡村小屋。他说：“小屋里的水来自当地的水井（localwell）”。最后回顾其病历发现：28年前在患者出血性结肠炎发作前2个月，他买下了这个乡村小屋。
我们对患者28年前降结肠手术的病理标本重新进行切片和复检。
Dr.Howarth（病理专家）:
患者最初临床诊断为中毒性巨结肠，病理诊断为克罗恩病；本次切片复查，胃肠病理学家的诊断为非特异性结肠炎（图3）。标本可见溃疡灶和穿壁炎性病灶，伴隐管炎和隐窝脓肿，常见于克罗恩病；炎症呈斑块状，且远端较少（不同于溃疡性结肠炎不同）；但是，克罗恩病中更为重要的慢性炎性肉芽肿的证据，在这例患者的切片中并未出现。
第三方实验室对患者之前手术的结肠样本进行了全反射x射线荧光分析，以确定其重金属含量。发现样本中的砷含量非常高，为0.ppm（相当于21.43ng/g）。
图3患者病理
该患者的最终诊断为：
慢性砷中毒导致的视神经病变
Drs.FreundandMargolin（总结）:
隐匿性进行性双侧视神经病变且主要影响乳斑束，与中毒及代谢性视神经病变相一致。
中毒及代谢性视神经病变可由多种病因引起，中毒因素（包括常见的甲醇、一氧化碳、乙胺丁醇或氯霉素，以及较不常见的重金属中毒)、营养缺乏（通常为维生素B12、叶酸或硫胺素）或遗传性视神经病变（包括LHON和显性视神经萎缩），并可能因抽烟和饮酒等代谢应激物质而加重。这些不同病因所致双侧视神经病变的共同病理生理机制是线粒体功能障碍。特殊的解剖结构，使得乳斑束最容易受到线粒体功能障碍的影响。
鉴别及排除诊断包括：炎性、脱髓鞘性、压迫性及遗传性视神经病变。
砷是一种有毒的且致癌的元素，存在于我们周围的环境中。砷暴露的来源最常见是受污染的地下水，受污染的食物，或因工业过程、职业和个人特殊爱好接触摄取获得。砷的毒性因暴露剂量和暴露时间的不同而不同，也因特定砷的种类而不同。无机砷，如砷酸盐（ASV）或亚砷酸盐（AsIII），存在于受污染的地下水；通过受污染的饮用水，或通过用含砷水种植或配制的食物被摄取。有机砷（如砷甜菜碱或三甲基砷），因生物学的不能被利用，或者被快速代谢排出体外；因此，尽管可能从海鲜中摄取了一些有机砷，通常都不可能导致疾病。
砷的毒性机制被认为与其对多达种酶的失活有关，特别是那些负责细胞复制、修复以及能量产生的酶。
急性砷中毒的症状包括肌肉疼痛、乏力、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，该患者存在这一情况（既往肠道疾病）。慢性砷中毒的症状包括皮肤改变（色素沉着、手掌和日光角化症）；神经系统的症状包括模拟吉兰-巴雷综合征和套式（手套、袜套）感觉障碍的感觉性周围神经病。该患者慢性白细胞减少和血小板减少也与砷暴露引起的血液学异常一致。长期接触会导致患者出现精神行为改变、神志不清和记忆力丧失，这些症状在该患者病程的最后一年已经被家人注意到。慢性砷暴露还会增加皮肤、肺、肝、肾和膀胱患各种恶性肿瘤的风险。
砷的检测通常包括测量尿中的砷水平，在此过程中无机砷的半衰期约为4天。本例患者仅做了一次尿液检测，距离他最后一次去小屋有两周之久。除了尿液，头发和指甲中的砷含量也可以测量，因为它们比其他组织保留的时间更长。血液中有机和非有机砷的测量反映了最近的暴露情况，因为血液中砷的半衰期很短。本例患者在从可能暴露于受污染地下水中的小屋回来后不久，进行了两次血砷检测。在临床实践中，如果临床高度怀疑砷中毒，最好的筛查工具是24小时尿砷。其他重金属，如铅和汞，也可以采用血清检测评估。
慢性砷中毒会对多个器官造成不可修复的损害，并增加患各种恶性肿瘤的风险。虽然螯合疗法已经被用于降低体内的总砷水平，但疗效目前还没有被证实。已经尝试的螯合剂包括：二巯基琥珀酸、二巯基丙烷琥珀酸酯和D-青霉胺。
该患者在购买安大略省乡间小屋2个月后出现急性出血性结肠炎，以及缓慢进行性对称性双侧视力下降，提示摄入被砷污染的井水可能是导致患者视力丧失的原因。间接证据证实其长期接触砷，包括血砷水平反复升高，以及结肠切除术组织中砷水平升高。但是由于患者认知能力下降和神志错乱，无法完成井水中砷含量的确证。
随访：
在患者最后一次就诊我中心后不久，因病因不明的急性下消化道出血收住重症监护病房。住院期间患者出现严重弥漫性痛风（据报道与慢性砷中毒有关）和自发性蛛网膜下腔出血。家属放弃进一步抢救后患者去世。家属拒绝进行尸检。
中毒性视神经病变的诊断可能总会延迟......细读这个进行性双眼视力下降患者就医诊治的过程，感怀是难免的。
在患者就诊的这些年间，”阶梯式递进”加“拉网式排除”的神经眼科诊疗思维让医生圆满收官；特别是，看到作者使用“Unexpectedly”这个词来形容“砷检测结果”异常时，如释重负的感觉跃然纸上。
这篇文章也是体现诊疗水平高速递进发展的证据，6年多的时间里，新疾病谱（MOG）概念的出现和认识、新技术和新方法（从ELISA到CBA、基因检测、重金属检测等）在临床的广泛应用等等；特别是从28年前留存的病理组织中去寻踪觅砷，印象深刻！
当然，看了这个病例，主任问清宫剧专家“常住院”一个问题：“在宫斗剧里，常用毒药中哪个的主要成分是砷？”
A鹤顶红；B鸠酒；C牵机散；D藏红花；
吴松笛
