肿瘤生存者的疼痛
关于肿瘤生存者这一概念的定义目前尚无统一说法。美国肿瘤生存者联盟认为当一位患者从确诊恶性肿瘤那一刻起就是肿瘤生存者。英国专家则提出带或不带瘤生存都能称为肿瘤生存者。而欧洲癌症治疗研究组织的学者把肿瘤生存者定义为任何已被诊断为恶性肿瘤的患者，并且已经完成初步的治疗（维持治疗除外），同时没有活动性病变的证据。从疼痛的角度，前两种定义包含了疾病从诊断（可能是肿瘤本身引起疼痛）、治疗（通常会产生疼痛）到病情稳定或治愈的状态（疼痛更为持久）。来医院的MatthewBrown等学者介绍了肿瘤患者的疼痛。相关文献发表在《BritishJournalofAnaesthesia》年9月。
图：各种原因引起的肿瘤生存者的疼痛
肿瘤本身造成的疼痛
肿瘤及其基质（免疫、间充质、内皮细胞等）产生的介质影响肿瘤和周围邻近组织之间的关系。例如许多类型的肿瘤会产生神经营养因子包括神经生长因子（NGF）造成肿瘤周围的神经元密度增加；一系列疼痛调节物质如氢离子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、前列腺素、白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）释放到肿瘤微环境中敏化并刺激感觉纤维从而形成疼痛。同时相应的中枢系统方面的效应也存在，如神经元的过度兴奋。
癌症产生的骨痛（CIBP）
CIBP表现为持续的钝痛，自发性加剧以及运动后产生的疼痛，多见于转移性乳腺癌患者。其病理生理变化包括肿瘤引起的骨膜完整性破坏、局部组织坏死、感觉神经支配的改变和促炎因子的释放。这些变化结合骨转移瘤的病理生理学改变形成了临床上表现多样的的骨痛。
治疗相关原因引起的疼痛
慢性术后疼痛（CPSP）的特征包括：1)术后发生或程度加重的疼痛2)术后持续至少3-6个月，影响生活质量3）可以是术后急性疼痛的持续或发生于一段无症状期之后4）定位于手术部位或和手术部位的神经支配范围内5）除外感染或肿瘤复发等其他原因。
CPSP可发生于任何手术之后，尤其是开胸手术（30-50%）、疝修补术（20-60%）、截肢（30-85%）以及乳腺手术（15-25%）。来自挪威的一项队列研究对超过名患者进行了统计，结果发现其中20%的患者在术后至少三个月以上仍在经历中至重度的疼痛。
CPSP的危险因素来自患者自身、手术或操作等多个方面。术前焦虑、抑郁以及对疼痛的恐惧感，术前存在的慢性疼痛，年轻和较高的BMI均易发生CPSP。手术方面，时长的增加、神经损伤、传统开腹手术、放置引流管等也会导致CPSP的发生率增高。此外，术后中至重度的急性疼痛也是一个重要的危险因素。
治疗CPSP的重点在于预防和减弱急性疼痛的慢性化。一项Cochrane的综述检验了硬膜外麻醉或椎旁神经阻滞分别在开胸和乳腺手术的效果，结果表明CPSP的发生率显著降低。此外，有研究表明加巴喷丁能够减少术后急性疼痛，但会增加镇静和其他不良作用的发生率。
内脏慢性术后疼痛
一项前瞻性横断面研究表明在名患者中，33%接受了腹部或是内脏的手术，而其术后慢性疼痛的发生率为7%（NRS评分3分）。前列腺癌根治术后，14.3%的患者在三个月后诊断CPSP，六个月后这个数字减至1.2%。而CPSP患者的生理和心理功能评分均降低，丧失了部分工作和生活的能力。相比阴道子宫切除术，接受经腹子宫切除手术的患者也更易发生CPSP（25.1%vs11.8%）。
其危险因素包括1）术后急性疼痛2）术前存在手术区域的疼痛3）术前存在的其他部位的疼痛4）术前焦虑5）术前其他合并症或是功能不全。
调查显示经腹子宫切除术后发生的内脏CPSP主要为神经病理性疼痛，通过DN4问卷可知其发生率约50%而其疤痕周围的感觉异常发生率约20%。
同样地，减少术后急性疼痛有助于控制内脏CPSP的发生。回顾性研究表明全麻联合硬膜外和鞘内麻醉可减少腹部大手术后的慢性疼痛发生率。同时术后应用患者自控镇痛方案可减少中重度的急性疼痛。
化疗引起的周围神经病变(CIPN)和其他感觉神经病变
硼替佐米是一种用于治疗难治性或复发性骨髓瘤患者的蛋白酶体抑制剂，可静脉或皮下注射，具有较高的周围神经病变发生率（静脉48%皮下41%）。目前较新的药物还有来那度胺和泊马度胺（沙利度胺类似物，起减少肿瘤血管生成和免疫调节剂的作用）。其中泊马度胺的外周神经病变不良反应发生率为12.3%，来那度胺为29%，沙利度胺为35%。此外，卡非佐米是另一种治疗难治性骨髓瘤的药物，临床前数据表明其具有较低的神经毒性约13.9%。
异体干细胞移植后产生的移植物抗宿主病（GVHD）也会引起神经病理性疼痛。格林巴利等脱髓鞘病变更多地累及运动和自主神经，当累及感觉神经时可产生神经病理性疼痛的症状。另外，慢性炎症性脱髓鞘性多神经根性病变和轴突多发性神经病变也具有更多的感觉异常症状。
单克隆抗体和神经病变
单克隆抗体能够直接或者通过免疫应答来杀死肿瘤细胞或干扰肿瘤间质细胞和血管生成，临床上应用较广。但是单体也会引起许多潜在的不良反应。其中神经病变最早是在意义未明的单克隆丙球病(MGUS)患者身上发现的。MGUS患者体内浆细胞会产生高浓度的单克隆副蛋白，是一种潜在恶性的疾病。华氏巨球蛋白血症患者周围神经病变的发生率为47%。骨髓瘤本身也会产生潜在的周围神经病变。另一种罕见但重要的疾病是POEMS综合征，它包括了多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌障碍、M蛋白血症和皮肤病变，其主要症状是感觉运动性神经病变。
贝伐单抗，一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，在乳腺癌的患者中常用来增强紫杉醇的疗效。在6个用药周期后，19%联合用药的患者发生了2级甚至更高的神经病变，而单用紫杉醇的患者其发生率为8%。
抗CD30（TNFR家族一员）单抗-Adcetris(brentuximabvedotin，一种微管破坏剂)被用于治疗霍奇金淋巴瘤。其感觉神经病变的发生率为48%。除此之外，用于治疗黑色素瘤的伊匹单抗也认为有潜在神经毒性。
放疗引起的疼痛
放疗是癌症治疗的重要元素。放疗的破坏效应不仅取决于其剂量和受影响组织的体积，还与组织对放射线的易感性有关。神经组织对电离辐射的损伤是脆弱的，其纤维化产生长期影响可导致神经病变和神经病理性疼痛。其中放射引起的臂丛神经病变(RIBP)是最普遍的。腋窝淋巴结清扫引起的淋巴水肿也会加剧疼痛的症状和上肢的功能障碍。腰骶丛神经病变虽较少报道但在睾丸癌放疗和盆腔放疗后也会发生。其次，放射还可通过引起粘膜炎、骨质坏死、脊髓病变而产生疼痛。
芳香化酶抑制剂和疼痛
雌激素依赖的乳腺癌的激素治疗目标在于直接对抗雌激素效应（他莫昔芬）或是抑制雌激素生物合成（芳香化酶抑制剂AI），无论可逆（非甾体-阿那曲唑、来曲唑）或不可逆（甾体-依西美坦）。而AI最常见的副作用是关节痛（AIA）,这与体内雌激素水平降低有关。AIA的发病率可高达74%，BMI30较易发生，接受过紫杉类化疗的风险会增加四倍。累及的范围有手腕（60%），膝关节（60%），背部54%，足踝（52%）。AI类药物比他莫昔芬更易引起关节痛。
目前有许多关于AIA病因的理论，其中包括雌二醇在疼痛传导通路上的直接作用以及雌二醇改变后相关的自身免疫调节和细胞因子的活动。此外，维生素D也可能起到重要作用。通过超声和MRI技术，可观察到关节内液体增多，腱鞘增厚等现象。发生在指屈肌腱可影响手部的握力。
肿瘤生存者的疼痛治疗
药物管理方面，阿片类药物是癌症相关疼痛的传统用药，这在WHO发布的成人癌痛阶梯治疗也有提到。使用阿片类药物对于进展期和终末期患者能成功得控制疼痛，但也和疼痛管理的康复目标有所出入。因为阿片类药物可造成患者镇静程度加深，药物耐受，潜在的免疫调节和内分泌障碍。因此阿片类药物的使用需要在多学科疼痛管理团队充分讨论用药利弊后进行，并在用药后定期随访评估其有效性和副作用。
局部用药适合有局部神经病理性疼痛（LPN）、异常疼痛、痛觉过敏的患者，通常包括5%利多卡因贴片、2%薄荷醇水性乳膏、可乐定、氯胺酮和局部三环抗抑郁药。在非局部神经病理性疼痛的情况下，全身性药物需权衡利弊后使用。研究表明Tanezumab（一种神经生长因子NGF螯合剂）、Xgeva(denosumab，一种针对核因子κB配体受体激活剂RANKL的单克隆抗体)能有效控制癌症引起的骨痛。高压氧减少放疗引起的疼痛和相应症状目前尚缺乏有效的证据。Pentoxifyllin(PTX)-tocopheral(维生素E)可减少放疗后引起的纤维化。对于AIA患者，约50%在停止治疗后，关节痛的症状迅速缓解但之后的疼痛发生率目前尚无准确数据。
此外，还有一些介入的方法用于疼痛的治疗。脊髓刺激器(SCS）植入对于糖尿病周围神经病变的患者可显著降低疼痛评分，从而提高生活质量。对于接受阿片类药物治疗后出现副作用的患者或是治疗难治性疼痛时，可考虑使用鞘内药物输送系统（IDDS）以减少全身用药带来的副作用。研究表明高强度聚焦超声（HIFU）可减少骨转移瘤引起的疼痛。针灸疗法作为多模式镇痛的一种治疗方法在AIA的治疗管理中可能起到一定的作用。
综上，肿瘤生存者代表了逐渐增长的对于疼痛治疗的需要，随着我们对引起肿瘤患者疼痛原因及发病机制了解的深入，能够发现更多相应的治疗方法。
图：肿瘤手术后发生的急性或慢性疼痛的可能机制
徐程一
