紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家
由紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识专家委员会组织编写的《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》全文发表于人民卫生出版社《中国医学前沿杂志(电子版)》年第3期，欢迎转发分享！
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紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识专家委员会．紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识[J]．中国医学前沿杂志（电子版），，12（3）：41-51．
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1.杂志 此外，周围神经兴奋性改变[18-21]、免疫过程和神经炎症[22]、背根神经节改变[3]等病理变化均可导致感觉功能障碍和疼痛，参与CIPN的发生。
1.2临床特点临床上，紫杉类药物相关周围神经病变主要表现为感觉、运动和自主神经功能缺陷[23]。其中，感觉症状较常见，首先出现于足部和手部，表现为部分感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生[3]。运动症状包括肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳。紫杉类药物治疗导致的无力通常会影响四肢。虽然运动症状较感觉症状罕见，但运动障碍可发展为瘫痪并导致显著的生活能力下降。自主神经症状异常的发生率较低，通常表现为直立性低血压、便秘、性功能障碍和排尿困难[24]。
１.3周围神经病变发生率和缓解时间临床试验报道显示紫杉类药物说明书获批剂量相关重度（3级和4级）周围神经病变的发生率为2%～33%[25-33]。一项荟萃分析纳入16项随机对照研究共例患者，结果提示紫杉醇脂质体与溶剂型紫杉醇治疗乳腺癌总有效率相当，但紫杉醇脂质体导致的神经系统毒性（周围神经炎）的发生率低于溶剂型紫杉醇（P＜0.05）[34]。重度周围神经病变缓解时间在不同紫杉类药物中有较大差异。周围神经病变症状的快速改善可使患者更快地恢复化疗，因此在选择治疗方案时，外周神经病变的恢复时间也应纳入考虑范围。据报道，白蛋白紫杉醇外周神经病变由3级改善至2级的中位时间为20～22d；多西他赛中位时间为41d[35]；紫杉醇注射液中位时间为15～57d。
2?紫杉类药物相关周围神经病变的相关危险因素
2.1药物相关因素紫杉类药物相关周围神经病变的严重程度与多种因素有关，包括溶剂、剂量和用法等。紫杉醇难溶于水，其溶剂为聚氧乙基代蓖麻油。聚氧乙基代蓖麻油在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应。临床前研究已证实聚氧乙基代蓖麻油可导致轴突肿胀、变性和脱髓鞘[36]。这种损伤可能与紫杉醇注射液引起的持续性神经病变有关。紫杉醇脂质体不使用聚氧乙基代蓖麻油作为溶剂，可在一定程度上避免部分溶剂所致神经病变。多西他赛的溶剂为聚山梨酯80（或吐温?80）。聚山梨酯80也可导致神经元囊泡变性[37]，诱发神经病变。白蛋白紫杉醇则利用人源白蛋白作为载体，白蛋白浓度与人体浓度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度，减少助溶剂引起的毒性，这可能与其降低神经毒性不良反应相关。由于去除了容易引起过敏反应和神经毒性的有机溶剂，白蛋白紫杉醇的用药剂量有了较大增加，且给药时间缩短至30min。研究证实高的剂量水平和更短的输注时间亦可能增加周围神经病变发生风险[38]。除外溶剂、单次给药剂量和给药时间，治疗持续时间和累积剂量水平等亦与周围神经病变的发生相关[38]。
2.2患者基线特征相关因素年龄、合并症（如糖尿病、甲状腺功能亢进等）、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等均可能与周围神经病变风险增加相关。ECOG研究结果显示，神经病变与患者年龄显著相关（年龄每增加10岁，神经病变风险增加12.9%）[39]。一项针对接受含紫杉类药物辅助治疗乳腺癌患者的ECOG研究发现高血糖和肥胖均与神经病变风险增加相关[40]。众所周知，高血糖会导致周围神经病变。因此，糖尿病患者接受与周围神经病变相关的化疗药物治疗（如紫杉类药物），其发生周围神经病变的风险更高。一项针对晚期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期探索性试验发现，合并糖尿病的患者接受紫杉类药物治疗后周围神经毒性发生率显著升高（P＜0.）[41]。
2.3遗传和分子标志物识别神经毒性高风险患者的遗传或分子标志物可能用于预测CIPN的发生，改善患者生活质量。研究发现SK3、NR1I3和UGT2B7的基因多态性均与紫杉类药物相关神经毒性相关[42,43]。CALGB试验的另一项全基因组关联研究显示FGD4多态性与紫杉类药物治疗患者早期发生周围神经病变有关。在同一研究中，EPHA5和FZD3也被确定为外周感觉神经病变发病和严重程度的潜在相关危险因素[44]。此外，ABCB1、GSTP1、CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5和FGD4等基因的多态性均可能与CIPN风险增加相关[45,46]。然而，基于目前的研究，尚未有公认可靠的生物标志物来预测哪些患者是CIPN的高危人群。
3?紫杉类药物相关周围神经病变的诊断和评估
3.1诊断和鉴别诊断一般来说，CIPN的发生是逐渐进展的，但也有部分患者在接受化疗后突然发病。紫杉类药物相关周围神经病变的主要临床特征如下[47]。①远端受累为主的多发性周围神经病变，符合长度依赖性特点（例如手套和长袜分布）；②病变呈对称性分布；③在给予神经毒性化疗药物后发病，临床过程表现为：起病缓慢，病初感觉症状可有暂时性缓解，之后可表现为进行性加重（轴突损害）或感觉症状在开始化疗后急性发生、发展（神经元病）；④临床主要表现为感觉神经受累的症状和体征，包括感觉异常、感觉迟钝、感觉减退、感觉过敏和疼痛；⑤运动功能相对保留，部分患者可伴有轻度至中度肢体无力，在感觉病变分布区可有肌肉萎缩。周围神经病变的出现与紫杉类药物使用的时相关系，包括用药后发病、停药减轻、再用药时加重等，是确诊紫杉类药物引起周围神经病变的主要依据。
神经电生理的发展使CIPN的诊断和评估有了更为客观的指标，但是CIPN的诊断还需结合患者临床症状、体征和神经电生理结果综合分析。神经电生理评估一般包括神经传导（nerveconductionstudy，NCS）和针电极肌电图，其中NCS具有更高的诊断价值。NCS对感觉和运动纤维病变的评估具有无创性、标准化、敏感度高的特点。因此，NCS是CIPN综合诊断中的一种方法[48]。
紫杉类药物相关周围神经病变须与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。①肿瘤本身相关的副肿瘤综合征：可表现为感觉神经元病或慢性感觉运动性周围神经病。②营养缺乏相关周围神经病：由于肿瘤消耗或其他因素导致的营养摄入不足，也可导致多发性远端型周围神经病的发生。③糖尿病性周围神经病变：由于糖尿病患病率较高，肿瘤患者常可伴有糖尿病，部分患者在肿瘤发生前可能已经存在周围神经病，也需加以鉴别[47]（主要鉴别要点见表1）。
因此，在开始紫杉类药物化疗前，应充分评估患者是否存在可能混淆或加重CIPN严重程度的既往史和合并症，包括糖尿病、人类免疫缺陷病毒感染、营养缺乏、酒精中毒、周围神经病病史、遗传性周围神经病家族史等。既往药物治疗史和合并治疗用药史也很重要，许多常见的药物，包括甲硝唑、秋水仙碱、柳氮磺吡啶、他克莫司、核苷类似物、肼屈嗪和双硫仑等均有导致周围神经病变的报道[47]。此外，在开始紫杉类药物化疗前，医生需对患者进行神经系统检查，记录可能存在的任何感觉和运动异常并作为基线资料。在已有神经系统疾病的患者中，神经科医生的专科评价可能对这类患者的未来管理非常重要。
3.2紫杉类药物相关周围神经病变的评估3.2.1?基于医生的评估?临床常使用量表对CIPN进行评估，最常见基于临床医生的CIPN评估采用美国国家癌症研究所常见不良反应术语评定标准（NationalCancerInstitute-CommonTerminologyCriteriaforAdv-erseEvents，NCI-CTCAE）（表2）。然而NCI-CTCAE尚存在不足之处，包括缺乏对具有临床意义的CIPN描述的参考，以及未能给出每个等级区分的具体标准或参数来进行分级。也有学者担心，该量表不能充分记录CIPN的某些方面，如CIPN相关疼痛。总神经病变评分（totalneuropathyscore，TNS）由约翰霍普金斯大学研发（表3），是一项较大范围（0～40分）的综合评分，该量表将症状评分与感觉缺失和神经电生理参数的客观评分相结合进行评价。
3.2.2?基于患者的评估?较常用于评估紫杉类药物诱导的周围神经病变的患者评估量表包括妇科肿瘤患者神经毒性评估量表（functionalassessmentofcancertherapy/gynaecologiconcologygroup-neuro-toxicity，FACT/GOG-Ntx）（表4）和患者神经毒性问卷（patientneurotoxicityquestionnaire，PNQ）（表5）。FACT/GOG-Ntx一般与生活质量评估量表（funct-ionalassessmentofcancertherapy/gynaec-ologicon-c-ologygroup-neurotoxicity-general，FACT-G）联合使用。FACT/GOG-Ntx包括11个条目，总分为44分，是专门测量化疗引起的神经毒性工具。PNQ包括2个条目，分别主观描述感觉和运动神经障碍的发生率和严重程度，评分分为A～E，其中得分在D之后，则表明神经毒性症状影响日常生活活动。此外，数字评价量表（numericalratingscale，NRS）评分也可用于患者外周神经毒性的评估。NRS将疼痛程度用0～10共11个数字表示，0表示无痛，10表示最痛。被测者根据个人疼痛感受选择一个数字代表其疼痛程度。
4?紫杉类药物相关周围神经病变的预防
4.1加压手套/冰手套根据例丹麦早期乳腺癌患者关于周围神经病变的研究分析表明，治疗期间使用冰手套和袜子，其周围神经病变发生率显著降低（OR＝0.56；95%CI：0.38～0.81）[49]。另一项多中心Ⅱ期临床试验分析了外科手套的作用，其对比了穿戴双层小一码的外科手套（SG）和双层合适外科手套或不穿戴外科手套的周围神经病变发生率。结果显示，受SG保护的试验手较对照手神经毒性发生率明显降低（感觉神经病变：21.4%∶76.1%；运动神经病变：26.2%∶57.1%）[50]。另外，年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布的纳入16家临床试验机构的研究摘要亦证实穿戴冰手套/袜子治疗患者CIPN发生率显著降低[51]。
4.2药物预防早期关于紫杉类药物致周围神经病变预防相关的药物研究主要包括乙酰左旋肉碱、谷胱甘肽、维生素E等。然而这些药物在预防CIPN的研究中尚存在很多局限性，包括证据级别低、样本量小、缺乏安慰剂对照以及在某些情况下为非随机研究设计，甚至不同临床试验的数据是相互矛盾的。目前仍有大量研究致力于发现可用于预防CIPN的药物。目前许多针对新的有前景的靶点的临床试验正在进行中，乙氧基鸟苷通过HSP90调节防止紫杉醇和顺铂诱导的远端轴突变性[52]，而不影响抗肿瘤疗效，目前正在进行临床试验。此外，Bcl2蛋白家族，包括Bclw，可能在紫杉醇引起的轴突变性中发挥作用。Bclw可通过影响神经元上的IP3受体活性而预防化疗诱导的神经变性。因此，调节Bclw水平可能是预防CIPN的另一种新的治疗策略[53]。有研究显示氨磷汀[54]、单唾液酸四己糖神经节苷脂（monosialotetrahexosylganglioside，GM1）对减轻神经毒性有一定作用[55,56]，但GM1不良反应多，临床使用尚需更多研究证实。此外，中医在CIPN的预防中也有一定作用。张振等[57]证实补阳还五汤膏剂可减轻紫杉醇方案化疗致外周神经毒性。补阳还五汤为中医益气活血的代表方剂，临床可用于气虚血瘀证CIPN患者。
5?紫杉类药物相关周围神经病变的处理
5.1紫杉类药物剂量调整周围神经病变的主要管理方法为降低化疗药物剂量和/或延长用药间隔周期。如果周围神经病变不可耐受，则需停止用药。调整剂量和用药时间是最主要的干预措施。紫杉类药物治疗期间患者出现1级或2级周围神经病变一般无需调整剂量，如出现3级以上周围神经病变可以个体化判断是否需要停止治疗，直至恢复至2级或小于2级，并需在后续治疗中降低用药剂量。对于经紫杉醇注射液治疗发生重度周围神经病变的患者，建议所有后续疗程的剂量降低20%。对于经多西他赛治疗发生3/4级周围神经病变的患者，多西他赛的剂量应由mg/m2减至75mg/m2和/或由75mg/m2减至60mg/m2。若患者在60mg/m2剂量时仍出现重度周围神经病变，则应停止治疗。白蛋白紫杉醇mg/m23周方案治疗乳腺癌的剂量调整方法为：初次出现严重感觉神经病变，后续疗程减量至mg/m2；再次出现严重感觉神经病变，后续疗程减量至mg/m2。白蛋白紫杉醇mg/m2单周方案治疗非小细胞肺癌和mg/m2单周方案治疗胰腺癌时，如患者出现重度周围神经病变，建议所有后续疗程的剂量降低25mg/m2。
5.2药物治疗外周神经病变的症状主要为感觉异常和神经病理性疼痛。感觉异常周围神经病通常使用营养神经药物改善临床症状。虽然神经营养类药物在治疗紫杉类药物引起的感觉异常周围神经病中的作用仍存争议，但临床有一定治疗效果。感觉异常周围神经病患者可用药物包括B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺（表6）。神经病理性疼痛推荐药物包括三环类抗抑郁药（阿米替林）、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）和钙通道阻滞剂（加巴喷丁和普瑞巴林）（表7）[58]。神经痛的治疗对于改善患者生活质量非常重要，美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）指南认为度洛西汀治疗CIPN相关神经性疼痛可获得目前最佳的数据支持[59]。Smith等[60]在一项多中心、随机、双盲、交叉试验研究中证实初始接受度洛西汀治疗的患者疼痛评分显著低于初始接受安慰剂治疗的患者。基于此项临床研究结果，ASCO临床实践指南适度推荐度洛西汀用于治疗CIPN。近期在中国开展的一项前瞻性研究亦证实度洛西汀在预防CIPN方面具有很好的效果（OR＝5.；95%CI：1.～15.；P＝0.）[61]。目前一些新的治疗神经痛的药物也在研发中。氯沙坦是一种血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂，在大鼠模型中已证实其可通过抑制背根神经节中的炎性细胞因子产生，减轻化疗诱导的神经性疼痛[62]。此外，电针也被证实可减轻紫杉醇化疗引起的神经性疼痛。然而，新的治疗方法仍需大型对照研究证实[63]。
5.3其他现代中医学家认为CIPN相当于“痹证”，治法以益气温经、养血活血、逐瘀通络、健脾益肾等为主，包括口服中药、静脉滴注等内治法和中药熏洗、针灸等外治及内外治结合的方法。近期亦有研究证实针灸可减轻紫杉醇化疗引起的周围神经病变的严重程度。该研究中37例患者进展为Ⅱ级CIPN，28例进入干预阶段，其中1例因违背方案而剔除。在接受针灸治疗的27例患者中，26例完成紫杉醇治疗，均未发生Ⅲ级CIPN[64]。然而该研究仍存在一定的局限性，其为非随机对照试验，且未观察在重度CIPN患者中针灸是否可改善CIPN症状。目前中医治疗CIPN也处于探索阶段。
6?紫杉类药物相关周围神经病变的教育和护理
由于缺乏有效的CIPN治疗方法，因此患者教育策略成为更多
