CDS2016刘芳教授糖尿病周围神
作者：上海交通医院刘芳
糖尿病周围神经病变（DPN）是最常见的糖尿病慢性并发症，其无痛性神经病变表现为痛觉等保护性感觉丧失，是糖尿病足病发病最主要的病理基础；而另外一种痛性神经病变表现为各种剧烈疼痛症状，给患者带来巨大的痛苦和生活的困扰。其治疗目前治疗仍是糖尿病领域一个最棘手的问题之一。
指南推荐仍需要针对发病机制的抗氧化应激、醛糖还原酶抑制剂、改善微循环、营养神经等药物，和针对疼痛症状的抗抑郁剂、抗惊厥药物甚至吗啡类镇痛药物等。但是，单一种药物往往疗效有限，而不得不采取多种药物联合应用的“鸡尾酒”疗法。
目前，对现有DPN治疗方法，存在以下困惑：
之一：控制血糖能否阻止DPN发生和进展？
目前询证医学证据表明，对1型糖尿病患者，控制血糖确实可以阻止和减少DPN的发生和进展，而在2型糖尿病人群，严格控制血糖并未展现对DPN的保护作用。
之二：何时开始治疗最合适？
鉴于糖尿病前期已存在一定比例的DPN患病率，高血糖导致的神经病理损害很早就已发生，而神经修复又是一个漫长的过程，建议DPN治疗越早干预越好。
之三：抗氧化剂长期疗效如何？
a-硫辛酸强大的抗氧化作用和肯定的DPN治疗效果已被ALADINI-III、SYDNEY等多项临床研究证实。但是，在其停止治疗数月后，患者症状会再次出现，因此，其长期疗效仍待证实。
之四：哪种药物镇痛效果最好？
目前国际上指南推荐了多种改善DPN疼痛症状的药物，如三环类抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫药甚至是阿片类镇痛药物等，也有止痛治疗药物选择的流程，但目前仍无头对头研究比较哪种药物疗效更佳，也没有两种药物联合治疗的证据。
将来，DPN治疗的希望在哪里呢？很可能来自DPN发病新机制的发现和深入研究。有治疗作用的新选择可能有：
1）NF-κB抑制剂？
可通过抑制神经组织的慢性炎症而抑制神经病理损伤。已有动物实验表明，NF-κB抑制剂BAY11-和SC-可改善STZ大鼠的周围神经传导速度和恢复神经内血流，后者甚至可以逆转后肢神经的病理改变。
2）线粒体损伤抑制剂？
利用线粒体损伤抑制剂TRO处理db/db小鼠的研究发现，它可以明显改善施万细胞的线粒体功能、部分改善周围神经的传导功能和小鼠肢体的肌肉运动能力。因此，线粒体损伤抑制剂是一类有希望的潜在DPN治疗药物。
3）改善自噬功能的药物？
最新的糖尿病动物体内实验的结果显示，用雷帕霉素可以增加大鼠坐骨神经的自噬小体数量，同时上调神经组织神经营养因子的表达、并增加轴索和髓鞘的再生，使大鼠后肢的运动功能增强。所以，增强自噬功能的药物有可能用作DPN治疗。
4）GLP-1类似物或受体激动剂？
现有的艾塞那肽与甘精胰岛素对照临床研究表明，每日两次5-10ug艾塞那肽治疗DPN患者，虽然在用药初期，两组某些神经传导指标有一定改善，但是在12个月和18个月时，所有指标均与基线无差异，也为发现其有促进神经再生作用。但是，动物实验初步结果表明，另一种长效GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以抑制糖尿病大鼠L4-5脊髓胶质细胞的IL-1b等炎症因子表达、刺激小神经胶质细胞活化标志物的表达，从而可能有改善神经病变的作用。
5）离子通道抑制剂？
Na+离子通道的开放和钙离子通道激活和内流参与了痛性神经病变的发病机制。目前Nav1.8通道抑制剂A被用于糖尿病神经痛的动物实验研究，发现腹腔注射和爪内注射改药，剂量为10mg/kg时，其抗痛觉敏感效应最高；而相同剂量的利多卡因无抗痛觉敏感效应，5mg/kg的A和30mg/kg利多卡因，抗痛觉效应相等。在相同的时间点，达到同等的抗异常疼痛的效应，所需的利多卡因的剂量是A剂量的两倍。而钙离子Cav3.2通道抑制剂ABT-与普瑞巴林在观察期为6周的多中心对照研究中，并未证实其改善神经痛症状的作用。因此，Nav1.8通道抑制剂更有可能用于DPN的对症治疗。
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